Đề 14 – Bài tập, đề thi trắc nghiệm online Dược động học

Sinh tương đương (Bioequivalence) là khái niệm dược động học so sánh giữa hai biệt dược (thường là biệt dược gốc và biệt dược generic) của cùng một hoạt chất. Hai biệt dược được coi là sinh tương đương nếu chúng có sinh khả dụng (AUC) và tốc độ hấp thu (Cmax, Tmax) tương tự nhau, tức là có dược động học tương tự và dự kiến sẽ có hiệu quả điều trị tương đương.

Vận chuyển chủ động cần chất mang và năng lượng (thường là ATP) để di chuyển thuốc qua màng tế bào, có thể đi ngược chiều gradient nồng độ (từ nơi nồng độ thấp đến nơi nồng độ cao). Vận chuyển thụ động không cần chất mang hoặc năng lượng, di chuyển theo gradient nồng độ (từ nơi nồng độ cao đến nơi nồng độ thấp).

Dược động học quần thể tập trung vào việc nghiên cứu và mô tả sự biến thiên dược động học của thuốc giữa các cá thể trong một quần thể bệnh nhân. Mục tiêu là xác định các yếu tố (như tuổi, cân nặng, chức năng gan thận, di truyền) gây ra sự biến thiên này và tối ưu hóa liều dùng cho từng nhóm bệnh nhân.

Dược động học tuyến tính (hay còn gọi là dược động học bậc nhất) mô tả tình huống mà các quá trình dược động học (hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ) không bão hòa trong phạm vi liều điều trị. Trong trường hợp này, độ thanh thải và thể tích phân bố được coi là hằng số và không phụ thuộc vào liều dùng. Nồng độ thuốc trong máu tỉ lệ tuyến tính với liều dùng.

Mục tiêu chính của dược động học trong lâm sàng là thiết kế và tối ưu hóa phác đồ liều dùng thuốc để đạt hiệu quả điều trị tối đa và giảm thiểu tác dụng phụ. Hiểu rõ các thông số dược động học giúp bác sĩ lựa chọn liều lượng, tần suất dùng thuốc, và đường dùng phù hợp, đồng thời cá thể hóa liều dùng dựa trên đặc điểm bệnh nhân.

Dược động học (Pharmacokinetics - ADME) nghiên cứu những gì cơ thể làm với thuốc: Hấp thu, Phân bố, Chuyển hóa, và Thải trừ. Tác động (Pharmacodynamics) nghiên cứu những gì thuốc làm với cơ thể, thuộc phạm trù Dược lực học.

Thuốc tiền hoạt tính (prodrug) là dạng thuốc ban đầu không có hoặc có ít hoạt tính dược lý. Sau khi vào cơ thể, chúng được chuyển hóa (thường là pha I hoặc pha II) để tạo thành dạng thuốc có hoạt tính điều trị. Ví dụ: enalaprilat là dạng hoạt tính, enalapril là prodrug.

Giám sát nồng độ thuốc trong điều trị (TDM) là quá trình đo nồng độ thuốc trong máu (hoặc dịch sinh học khác) để cá thể hóa liều dùng. Mục tiêu là đảm bảo nồng độ thuốc nằm trong khoảng điều trị (therapeutic range), vừa đủ hiệu quả mà không gây độc tính, đặc biệt quan trọng với các thuốc có khoảng điều trị hẹp hoặc biến thiên dược động học lớn.

Độ thanh thải (CL) là một thước đo hiệu quả của cơ thể trong việc loại bỏ thuốc. Nó được định nghĩa là thể tích máu được làm sạch thuốc hoàn toàn trong một đơn vị thời gian (ví dụ: mL/phút hoặc L/giờ).

Ngoại suy ngược là kỹ thuật sử dụng đường cong nồng độ-thời gian sau tiêm tĩnh mạch nhanh, kéo dài đường cong pha thải trừ ngược về trục tung (nồng độ) để ước tính nồng độ thuốc ban đầu tại thời điểm t=0 (C0). C0 sau đó được sử dụng để tính thể tích phân bố.

Thời gian bán thải (t½) là một thông số dược động học quan trọng, biểu thị thời gian cần thiết để nồng độ thuốc trong huyết tương giảm đi một nửa. Nó quyết định tần suất dùng thuốc để duy trì nồng độ điều trị.

Chức năng thận chủ yếu ảnh hưởng đến quá trình thải trừ thuốc. Các yếu tố như độ hòa tan, lưu lượng máu, diện tích bề mặt hấp thu, pH đường tiêu hóa, và thời gian làm rỗng dạ dày đều ảnh hưởng đến sự hấp thu thuốc qua đường uống.

Enzyme CYP450 là một họ enzyme chính tham gia vào quá trình chuyển hóa thuốc, đặc biệt là chuyển hóa pha I ở gan. Chúng có vai trò quan trọng trong việc biến đổi thuốc thành các chất chuyển hóa có hoạt tính hoặc không hoạt tính, dễ thải trừ hơn.

Ức chế enzyme chuyển hóa thuốc B bởi thuốc A sẽ làm giảm tốc độ chuyển hóa của thuốc B. Do đó, thuốc B sẽ được thải trừ chậm hơn, dẫn đến tăng nồng độ thuốc B trong huyết tương và có thể tăng nguy cơ tác dụng phụ hoặc tương tác thuốc.

Suy thận làm giảm khả năng thải trừ thuốc qua thận. Đối với thuốc thải trừ chủ yếu qua thận, cần giảm liều dùng hoặc kéo dài khoảng cách dùng thuốc để tránh tích lũy thuốc trong cơ thể và gây độc tính. Việc điều chỉnh liều phụ thuộc vào mức độ suy thận và đặc điểm dược động học của thuốc.

Chuyển hóa pha I thường bao gồm các phản ứng oxy hóa, khử, thủy phân để giới thiệu hoặc bộc lộ nhóm chức năng (như -OH, -NH2) trên phân tử thuốc. Pha II là các phản ứng liên hợp, gắn thêm các phân tử nội sinh (như glucuronic acid, sulfate, acetyl) vào thuốc hoặc chất chuyển hóa pha I, thường làm tăng đáng kể tính phân cực và dễ thải trừ qua thận.

Dược động học phi tuyến tính (hay dược động học phụ thuộc liều) xảy ra khi các quá trình dược động học (hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ) bị bão hòa ở liều cao. Ví dụ, enzyme chuyển hóa thuốc có thể bị bão hòa. Khi đó, tăng liều dùng không dẫn đến tăng nồng độ thuốc trong máu tỉ lệ thuận mà thường tăng nhiều hơn dự kiến do quá trình thải trừ bị chậm lại, có thể dẫn đến tích lũy thuốc và tăng nguy cơ độc tính.

Hệ số chiết xuất gan cao (gần 1) cho thấy sự chuyển hóa thuốc bị giới hạn bởi lưu lượng máu đến gan. Khi hệ số chiết xuất cao, sự thay đổi lưu lượng máu gan sẽ ảnh hưởng đáng kể đến độ thanh thải của thuốc. Do đó, thuốc A bị ảnh hưởng bởi lưu lượng máu gan nhiều hơn.

Thời gian bán thải (t½) tỉ lệ thuận với thể tích phân bố (Vd) và tỉ lệ nghịch với độ thanh thải (CL) theo công thức: t½ = 0.693 * Vd / CL. Nếu độ thanh thải giảm đi một nửa (CL/2) và Vd không đổi, thì thời gian bán thải sẽ tăng gấp đôi.

Cảm ứng enzyme là quá trình một số chất (cảm ứng enzyme) làm tăng sự biểu hiện hoặc hoạt tính của enzyme chuyển hóa thuốc, thường là CYP450. Điều này dẫn đến tăng tốc độ chuyển hóa thuốc, có thể làm giảm nồng độ thuốc trong máu và giảm hiệu quả điều trị.

Thuốc tiêm tĩnh mạch được đưa trực tiếp vào tuần hoàn máu, bỏ qua giai đoạn hấp thu. Do đó, sinh khả dụng của thuốc đường tĩnh mạch được định nghĩa là 100%.

Trong mô hình dược động học khoang, `khoang trung tâm` thường đại diện cho huyết tương và các cơ quan được tưới máu tốt như tim, gan, thận, phổi, nơi thuốc phân bố nhanh chóng và cân bằng nhanh với máu.

Albumin là protein huyết tương chính và có ái lực cao với nhiều loại thuốc có tính acid yếu. Sự gắn kết với albumin có thể ảnh hưởng đến phân bố, chuyển hóa và thải trừ của thuốc.

Chức năng tim mạch có thể ảnh hưởng đến lưu lượng máu đến các cơ quan, nhưng không phải là yếu tố chính trực tiếp quyết định khả năng thuốc vượt qua hàng rào máu não (BBB) để phân bố vào hệ thần kinh trung ương. Các yếu tố quan trọng bao gồm kích thước phân tử (nhỏ dễ qua hơn), tính thân lipid (thân lipid dễ qua hơn), và tính toàn vẹn của BBB (BBB hạn chế sự xâm nhập của nhiều chất).

Chiều cao cơ thể ít ảnh hưởng trực tiếp đến các quá trình dược động học. Các yếu tố như chức năng gan thận chưa hoàn thiện, thành phần cơ thể khác biệt, lưu lượng máu và độ pH đường tiêu hóa khác biệt đều ảnh hưởng đáng kể đến hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ thuốc ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ so với người lớn, đòi hỏi điều chỉnh liều dùng phù hợp.

Hệ số phân bố octanol-nước (LogP) là thước đo tính thân lipid của thuốc. LogP cao cho thấy thuốc thân lipid mạnh. Thuốc thân lipid thường dễ dàng thấm qua màng tế bào, phân bố rộng rãi vào các mô, đặc biệt là mô mỡ, và có thể có thời gian bán thải dài hơn.

Đường uống thường chịu ảnh hưởng mạnh mẽ của chuyển hóa bước một qua gan. Thuốc hấp thu từ đường tiêu hóa sẽ đi qua tĩnh mạch cửa gan trước khi vào tuần hoàn chung. Tại gan, một lượng thuốc đáng kể có thể bị chuyển hóa, làm giảm lượng thuốc thực tế đến được tuần hoàn và giảm sinh khả dụng. Các đường dùng khác như tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp, ngậm dưới lưỡi bỏ qua chuyển hóa bước một qua gan.

Thuốc base yếu tồn tại chủ yếu ở dạng không ion hóa ở pH kiềm hơn (ruột non) và dạng ion hóa ở pH acid (dạ dày). Dạng không ion hóa dễ dàng thấm qua màng tế bào lipid hơn. Do đó, thuốc base yếu hấp thu tốt hơn ở ruột non có pH gần trung tính so với dạ dày pH acid.

Hằng số tốc độ thải trừ (ke) biểu thị tỷ lệ thuốc bị thải trừ trên tổng lượng thuốc trong cơ thể. Độ thanh thải (CL) là thể tích máu được làm sạch thuốc trên một đơn vị thời gian. Mối quan hệ giữa chúng là CL = Vd * ke. Công thức t½ = 0.693/ke hoặc t½ = 0.693 * Vd / CL liên quan đến thời gian bán thải.

Thể tích phân bố (Vd) là một thông số dược động học biểu thị mức độ phân bố của thuốc từ huyết tương vào các mô của cơ thể. Vd cao cho thấy thuốc phân bố rộng rãi vào mô, Vd thấp cho thấy thuốc chủ yếu ở trong huyết tương.