Đề 2 – Bài tập, đề thi trắc nghiệm online Dược động học

Hàng rào máu não (BBB) là một hàng rào chọn lọc cao, bảo vệ não khỏi các chất có hại. Thuốc tan trong lipid và không ion hóa có khả năng khuếch tán qua màng tế bào lipid của BBB dễ dàng hơn so với thuốc tan trong nước và ion hóa.

Mô hình dược động học một ngăn đơn giản hóa cơ thể thành một khoang duy nhất, giả định rằng thuốc phân bố đều và tức thì trong toàn bộ cơ thể sau khi hấp thu. Mô hình này hữu ích cho một số thuốc nhất định, đặc biệt là khi sự phân bố thuốc diễn ra nhanh chóng và đồng nhất.

Thời gian bán thải (t½) tỉ lệ nghịch với độ thanh thải (Cl) và tỉ lệ thuận với thể tích phân bố (Vd). Công thức: t½ = 0.693 * Vd / Cl. Nếu độ thanh thải giảm, thời gian bán thải sẽ tăng lên, vì thuốc được loại bỏ khỏi cơ thể chậm hơn.

Mục tiêu hàng đầu của tối ưu hóa dược động học trong thiết kế thuốc là đảm bảo thuốc được hấp thu tốt, phân bố đến vị trí tác dụng với nồng độ thích hợp, chuyển hóa và thải trừ với tốc độ phù hợp, để đạt được hiệu quả điều trị tối ưu và giảm thiểu tác dụng phụ.

Tốc độ lọc cầu thận là yếu tố chính ảnh hưởng đến sự thải trừ thuốc qua thận, không phải sự phân bố thuốc vào các mô. Các yếu tố khác như lưu lượng máu, gắn kết protein huyết tương, và pH dịch ngoại bào đều ảnh hưởng đến phân bố thuốc bằng cách tác động lên khả năng thuốc đi qua màng tế bào và duy trì nồng độ trong mô.

Ức chế enzyme chuyển hóa thuốc (ví dụ: ức chế CYP450) có thể làm giảm tốc độ chuyển hóa thuốc, dẫn đến tăng nồng độ thuốc trong huyết tương và kéo dài thời gian tác dụng, từ đó làm tăng nguy cơ độc tính.

Cảm ứng enzyme là quá trình một số thuốc hoặc chất hóa học làm tăng hoạt động của enzyme chuyển hóa thuốc (ví dụ: CYP450). Điều này dẫn đến tăng tốc độ chuyển hóa thuốc, làm giảm nồng độ thuốc trong huyết tương và có thể giảm hiệu quả điều trị.

Cửa sổ điều trị là khoảng nồng độ thuốc trong huyết tương mà thuốc có hiệu quả điều trị mong muốn với nguy cơ tác dụng phụ chấp nhận được. Nồng độ thuốc nên được duy trì trong cửa sổ điều trị để tối ưu hóa hiệu quả và giảm thiểu độc tính.

Thể tích phân bố (Vd) là một thông số dược động học biểu thị thể tích dịch lý thuyết cần thiết để hòa tan toàn bộ lượng thuốc trong cơ thể sao cho nồng độ thuốc trong thể tích đó bằng nồng độ thuốc trong huyết tương. Vd cao cho thấy thuốc phân bố rộng rãi vào các mô, còn Vd thấp cho thấy thuốc chủ yếu ở trong huyết tương.

Dược động học lâm sàng ứng dụng các nguyên tắc dược động học vào thực hành lâm sàng để tối ưu hóa phác đồ điều trị và cá thể hóa liều dùng cho từng bệnh nhân. Điều này bao gồm theo dõi nồng độ thuốc trong máu, điều chỉnh liều lượng dựa trên các yếu tố bệnh nhân (tuổi, chức năng gan thận, tương tác thuốc), để đạt được hiệu quả điều trị tốt nhất và giảm thiểu tác dụng phụ.

Chuyển hóa thuốc pha 2 (phản ứng liên hợp) thường gắn thêm các nhóm phân cực (ví dụ: glucuronide, sulfate, acetyl) vào thuốc hoặc chất chuyển hóa pha 1, làm tăng tính tan trong nước của chúng. Điều này tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình thải trừ thuốc qua thận.

Thời gian bán thải (t½) là thời gian cần thiết để nồng độ thuốc trong huyết tương giảm đi một nửa. Đây là một thông số quan trọng để xác định khoảng cách giữa các liều dùng thuốc.

Độ thanh thải (Cl) là một thông số dược động học đo lường hiệu quả loại bỏ thuốc khỏi cơ thể. Nó được định nghĩa là thể tích huyết tương được loại bỏ hoàn toàn thuốc trong một đơn vị thời gian (ví dụ: mL/phút hoặc L/giờ).

Liều nạp (loading dose) là một liều ban đầu lớn hơn liều duy trì, được sử dụng để đạt được nồng độ điều trị của thuốc trong huyết tương một cách nhanh chóng. Liều nạp thường được sử dụng cho các thuốc có thời gian bán thải dài hoặc khi cần tác dụng điều trị nhanh chóng.

Trong dược động học tuyến tính, các thông số dược động học (ví dụ: độ thanh thải, thể tích phân bố, thời gian bán thải) không thay đổi theo liều dùng. Trong dược động học phi tuyến tính, các thông số này có thể thay đổi khi liều dùng tăng lên, thường do bão hòa các quá trình hấp thu, chuyển hóa hoặc thải trừ.

Hệ thống enzyme Cytochrome P450 (CYP450) là một họ enzyme lớn, nằm chủ yếu ở gan và đóng vai trò trung tâm trong chuyển hóa thuốc pha 1 (oxy hóa, khử, thủy phân) của nhiều loại thuốc.

P-glycoprotein (P-gp) là một protein vận chuyển bơm đẩy thuốc ra khỏi tế bào, có mặt ở ruột, gan, thận, và hàng rào máu não. Ức chế P-gp có thể làm giảm sự vận chuyển ngược của thuốc ra khỏi tế bào ruột, dẫn đến tăng hấp thu thuốc qua ruột và tăng sinh khả dụng.

Hấp thu là quá trình thuốc đi từ vị trí dùng thuốc vào tuần hoàn chung. Tốc độ và mức độ hấp thu quyết định nồng độ thuốc đạt được trong máu và do đó ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị.

Phụ nữ mang thai trải qua nhiều thay đổi sinh lý có thể ảnh hưởng đến dược động học của thuốc, bao gồm tăng thể tích huyết tương, tăng lưu lượng máu đến thận, thay đổi hoạt động enzyme chuyển hóa thuốc. Do đó, cần thận trọng và có thể cần điều chỉnh liều lượng thuốc cho phụ nữ mang thai để đảm bảo an toàn và hiệu quả cho cả mẹ và thai nhi.

Công thức độ thanh thải (Cl) sau khi tiêm tĩnh mạch được tính bằng: Cl = Liều dùng (D) / AUC (diện tích dưới đường cong). AUC đại diện cho tổng lượng thuốc tiếp xúc với cơ thể, và độ thanh thải thể hiện hiệu quả loại bỏ thuốc khỏi cơ thể. Do đó, độ thanh thải tỉ lệ nghịch với AUC cho một liều dùng nhất định.

Biểu đồ nồng độ thuốc theo thời gian là một công cụ cơ bản trong dược động học, mô tả sự thay đổi nồng độ thuốc trong huyết tương (hoặc các dịch sinh học khác) theo thời gian sau khi dùng thuốc. Biểu đồ này cung cấp thông tin về các quá trình ADME (hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ) của thuốc.

Thải trừ thuốc qua mật là một con đường thải trừ quan trọng cho một số thuốc, đặc biệt là các thuốc có trọng lượng phân tử lớn (> 300-500 Da) và phân cực. Các thuốc này có thể được vận chuyển chủ động vào mật và sau đó thải trừ qua phân.

Người cao tuổi thường có sự suy giảm chức năng gan và thận do quá trình lão hóa. Điều này có thể làm giảm khả năng chuyển hóa và thải trừ thuốc, dẫn đến tăng nồng độ thuốc trong huyết tương và tăng nguy cơ tác dụng phụ. Do đó, cần thận trọng khi sử dụng thuốc ở người cao tuổi và có thể cần điều chỉnh liều lượng.

Thận là cơ quan thải trừ chính của nhiều loại thuốc. Khi chức năng thận suy giảm, khả năng thải trừ thuốc giảm xuống, dẫn đến tích lũy thuốc trong cơ thể và tăng nguy cơ độc tính. Do đó, cần điều chỉnh liều lượng thuốc ở bệnh nhân suy thận.

Sinh khả dụng thường được đánh giá bằng cách so sánh diện tích dưới đường cong (AUC) của biểu đồ nồng độ thuốc theo thời gian sau khi dùng thuốc bằng đường uống (hoặc đường dùng khác) với đường tiêm tĩnh mạch (đường dùng có sinh khả dụng 100%). AUC phản ánh mức độ tiếp xúc toàn thân của cơ thể với thuốc.

Albumin là protein huyết tương phong phú nhất và có khả năng gắn kết với nhiều loại thuốc, đặc biệt là thuốc acid yếu. Gắn kết với protein huyết tương có thể ảnh hưởng đến phân bố, chuyển hóa và thải trừ thuốc.

Thuốc tiêm tĩnh mạch được đưa trực tiếp vào tuần hoàn chung, do đó sinh khả dụng (tỷ lệ thuốc vào tuần hoàn chung ở dạng còn hoạt tính) được định nghĩa là 100%.

Tốc độ hấp thu thuốc ảnh hưởng đến nồng độ thuốc đạt được trong máu theo thời gian, nhưng không trực tiếp ảnh hưởng đến thể tích phân bố. Thể tích phân bố phụ thuộc vào các đặc tính của thuốc (kích thước phân tử, độ tan trong lipid) và khả năng gắn kết với protein huyết tương và mô, quyết định mức độ thuốc phân bố vào các mô so với huyết tương.

Chuyển hóa bước một (first-pass metabolism) xảy ra khi thuốc được hấp thu từ đường tiêu hóa và đi qua gan trước khi vào tuần hoàn chung. Gan có thể chuyển hóa một lượng đáng kể thuốc trước khi nó có thể đến vị trí tác dụng. Đường uống thường chịu ảnh hưởng lớn nhất của chuyển hóa bước một.

Độ pH dạ dày có thể ảnh hưởng đến sự ion hóa của thuốc. Thuốc ở dạng không ion hóa dễ dàng hấp thu qua màng tế bào hơn. Một số thuốc là acid yếu hoặc base yếu, và độ ion hóa của chúng phụ thuộc vào pH môi trường.