Đề 6 – Bài tập, đề thi trắc nghiệm online Dược động học

Thể tích phân bố (Vd) là một thông số dược động học biểu thị mức độ phân tán của thuốc từ huyết tương ra các mô của cơ thể. Vd cao gợi ý thuốc phân bố rộng rãi vào các mô, Vd thấp gợi ý thuốc chủ yếu ở trong huyết tương.

Các biện pháp như uống than hoạt tính (giảm hấp thu), lọc máu (thải trừ trực tiếp), và lợi niệu cưỡng bức (tăng thải trừ qua thận) được sử dụng để tăng cường thải trừ thuốc trong ngộ độc. Tăng cường chuyển hóa thuốc ở gan không phải là biện pháp thường quy và có thể phức tạp, thậm chí làm tăng độc tính của một số chất chuyển hóa.

Dược động học tập trung vào quá trình thuốc di chuyển và thay đổi trong cơ thể (ADME). Xác định cơ chế tác dụng của thuốc ở mức độ phân tử thuộc về lĩnh vực dược lực học (pharmacodynamics). Các ứng dụng khác như chọn thuốc, điều chỉnh liều, dự đoán tương tác thuốc đều là ứng dụng quan trọng của dược động học trong lâm sàng.

Màng tế bào sinh học chủ yếu là lipid. Thuốc ở dạng không ion hóa (non-ionized form) thường tan tốt trong lipid và dễ dàng khuếch tán qua màng tế bào. Dạng ion hóa (ionized form) mang điện tích, ít tan trong lipid và khó thấm qua màng tế bào hơn.

Thường cần khoảng 3-5 lần thời gian bán thải để đạt được trạng thái nồng độ thuốc ổn định (steady-state) trong huyết tương khi dùng thuốc nhiều lần với khoảng cách liều đều đặn. Ở trạng thái này, tốc độ đưa thuốc vào cơ thể bằng tốc độ thải trừ thuốc ra khỏi cơ thể.

Thuốc tiêm tĩnh mạch được đưa trực tiếp vào tuần hoàn máu, bỏ qua giai đoạn hấp thu. Do đó, sinh khả dụng của thuốc tiêm tĩnh mạch được định nghĩa là 100%.

Đường tiêm tĩnh mạch (IV) đưa thuốc trực tiếp vào tuần hoàn máu, bỏ qua hoàn toàn đường tiêu hóa và gan, do đó tránh được hiệu ứng chuyển hóa lần đầu qua gan. Các đường dùng khác như uống, trực tràng, tiêm dưới da vẫn có thể chịu ảnh hưởng của chuyển hóa lần đầu qua gan ở mức độ khác nhau (đường trực tràng có thể tránh được một phần).

Thận là cơ quan thải trừ thuốc chính của hầu hết các thuốc, đặc biệt là các thuốc tan trong nước hoặc các chất chuyển hóa phân cực của thuốc. Thận lọc máu và thải trừ thuốc và chất chuyển hóa qua nước tiểu.

Thời gian bán thải (t½) tỷ lệ nghịch với độ thanh thải (CL). Nếu độ thanh thải giảm (ví dụ do suy thận làm giảm khả năng thải trừ thuốc), thuốc sẽ bị loại bỏ khỏi cơ thể chậm hơn, dẫn đến thời gian bán thải tăng lên.

Trong thiết kế thuốc, dược động học đóng vai trò quan trọng trong việc tối ưu hóa cấu trúc hóa học của phân tử thuốc tiềm năng để cải thiện các đặc tính ADME (hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ). Mục tiêu là tạo ra thuốc có sinh khả dụng tốt, thời gian tác dụng phù hợp, ít tác dụng phụ và dễ dàng sản xuất.

Chuyển hóa thuốc lần đầu qua gan (first-pass metabolism) xảy ra đối với thuốc uống. Sau khi hấp thu ở ruột, thuốc đi qua tĩnh mạch cửa đến gan trước khi vào tuần hoàn chung. Tại gan, một lượng thuốc có thể bị chuyển hóa, làm giảm sinh khả dụng của thuốc.

Hiểu rõ dược động học (ADME) của thuốc là rất quan trọng để thiết kế phác đồ liều dùng hợp lý (liều lượng, khoảng cách liều, đường dùng), đảm bảo nồng độ thuốc đạt hiệu quả điều trị trong khi giảm thiểu nguy cơ tác dụng phụ và độc tính. Nó giúp tối ưu hóa lợi ích điều trị cho bệnh nhân.

TDM (Therapeutic Drug Monitoring) là quá trình đo lường nồng độ thuốc trong huyết tương để cá nhân hóa liều dùng. Nó đặc biệt hữu ích cho các thuốc có cửa sổ điều trị hẹp, dược động học thay đổi nhiều giữa các cá nhân, hoặc khi có nguy cơ tương tác thuốc.

Mô hình một khoang (one-compartment model) là mô hình đơn giản nhất trong dược động học khoang. Nó giả định rằng cơ thể là một khoang duy nhất đồng nhất, thuốc sau khi vào cơ thể sẽ phân bố tức thì và đồng đều khắp khoang này. Mô hình này phù hợp với một số thuốc có phân bố nhanh và rộng rãi.

Liều tấn công (loading dose) là liều khởi đầu cao hơn liều duy trì, được sử dụng để nhanh chóng đạt được nồng độ thuốc điều trị mong muốn trong huyết tương, đặc biệt đối với các thuốc có thời gian bán thải dài hoặc khi cần tác dụng nhanh.

Tương tác thuốc ở giai đoạn dược động học (ví dụ: ảnh hưởng đến hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ) có thể làm thay đổi nồng độ thuốc trong huyết tương, từ đó có thể ảnh hưởng đến cả hiệu quả điều trị và nguy cơ tác dụng phụ của thuốc.

Chức năng thận chủ yếu ảnh hưởng đến quá trình thải trừ thuốc, không phải hấp thu thuốc qua đường uống. Các yếu tố khác như độ hòa tan, kích thước phân tử và pH môi trường đều ảnh hưởng đến khả năng hấp thu thuốc qua đường tiêu hóa.

Ảnh hưởng của thức ăn lên hấp thu thuốc rất phức tạp và phụ thuộc vào nhiều yếu tố như tính chất của thuốc, thành phần thức ăn, thời điểm uống thuốc so với bữa ăn. Một số thuốc hấp thu tốt hơn khi có thức ăn, một số khác hấp thu kém hơn, và một số không bị ảnh hưởng.

Liều duy trì (maintenance dose) được tính toán dựa trên độ thanh thải (CL) để bù đắp lượng thuốc bị thải trừ khỏi cơ thể và nồng độ thuốc mục tiêu (target concentration) cần đạt được để duy trì hiệu quả điều trị. Công thức đơn giản: Liều duy trì ≈ CL x Nồng độ mục tiêu x Khoảng cách liều.

Người cao tuổi thường có những thay đổi về sinh lý như giảm chức năng gan, thận, thay đổi thành phần cơ thể, có thể ảnh hưởng đến dược động học của thuốc (ví dụ, giảm độ thanh thải, tăng thời gian bán thải). Do đó, người cao tuổi thường cần điều chỉnh liều thuốc để tránh quá liều và tác dụng phụ.

Enzym CYP450 là một họ enzym quan trọng ở gan và các mô khác, chịu trách nhiệm chính cho quá trình chuyển hóa thuốc giai đoạn 1 (phase I metabolism), bao gồm các phản ứng oxy hóa, khử và thủy phân, nhằm làm thay đổi cấu trúc thuốc, thường là để tăng tính phân cực và dễ thải trừ hơn.

Thời gian bán thải (t½) là thời gian cần thiết để nồng độ thuốc trong huyết tương giảm đi một nửa. Đây là một thông số quan trọng để xác định khoảng cách liều dùng của thuốc.

Dược động học nghiên cứu quá trình ADME: Hấp thu, Phân bố, Chuyển hóa và Thải trừ của thuốc trong cơ thể. Tạo phức không phải là một giai đoạn trong dược động học mà là một tương tác thuốc có thể ảnh hưởng đến các giai đoạn dược động học.

Dược động học phi tuyến tính thường xảy ra khi một hoặc nhiều quá trình dược động học (hấp thu, chuyển hóa, thải trừ) bị bão hòa. Ví dụ, enzym chuyển hóa thuốc có thể bị bão hòa ở nồng độ thuốc cao, dẫn đến sự thay đổi không tuyến tính trong độ thanh thải và thời gian bán thải.

Khi hai thuốc cùng cạnh tranh liên kết với protein huyết tương, thuốc có ái lực liên kết yếu hơn có thể bị đẩy ra khỏi protein, dẫn đến tăng nồng độ thuốc tự do (dạng có hoạt tính) của thuốc đó trong huyết tương. Điều này có thể làm tăng tác dụng dược lý hoặc nguy cơ tác dụng phụ của thuốc bị đẩy ra.

Độ thanh thải (CL) là thước đo khả năng loại bỏ thuốc khỏi cơ thể. Nó được định nghĩa là thể tích huyết tương hoặc máu được làm sạch hoàn toàn thuốc trong một đơn vị thời gian (ví dụ: mL/phút, L/giờ).

Thuốc tiêm tĩnh mạch được đưa trực tiếp vào máu, do đó sinh khả dụng là 100% và bỏ qua giai đoạn hấp thu và chuyển hóa lần đầu qua gan. Thuốc uống phải trải qua hấp thu và có thể bị chuyển hóa lần đầu qua gan, dẫn đến sinh khả dụng thấp hơn và tác dụng có thể chậm hơn (tùy thuộc vào tốc độ hấp thu).

Trong dược động học tuyến tính, sự thay đổi liều dùng tỷ lệ thuận với sự thay đổi nồng độ thuốc trong huyết tương (ví dụ, tăng gấp đôi liều sẽ tăng gấp đôi nồng độ). Các thông số như độ thanh thải và thời gian bán thải không đổi. Trong dược động học phi tuyến tính, mối quan hệ này không còn tuyến tính, các thông số dược động học có thể thay đổi theo liều dùng do các quá trình dược động học bị bão hòa.

Cửa sổ điều trị (therapeutic window) là khoảng nồng độ thuốc trong huyết tương mà thuốc có hiệu quả điều trị mà không gây độc tính. Nồng độ thuốc nên được duy trì trong khoảng này để đạt hiệu quả tối ưu và giảm thiểu tác dụng phụ.

Protein huyết tương, đặc biệt là albumin, liên kết với nhiều loại thuốc và đóng vai trò quan trọng trong phân bố thuốc. Sự gắn kết với protein huyết tương có thể hạn chế lượng thuốc tự do có sẵn để tác dụng và thải trừ, ảnh hưởng đến Vd và thời gian bán thải của thuốc.