Đề 3 – Bài tập, đề thi trắc nghiệm online Hoá dược

Sàng lọc phân tử ảo (virtual screening) là một kỹ thuật tin học được sử dụng để sàng lọc một thư viện lớn các hợp chất (thường là hàng triệu) trên máy tính, nhằm xác định các hợp chất có khả năng gắn kết và tương tác với mục tiêu sinh học. Nó giúp giảm số lượng hợp chất cần phải sàng lọc thực nghiệm trong phòng thí nghiệm, tiết kiệm thời gian và chi phí.

Hóa học tổ hợp (combinatorial chemistry) là một kỹ thuật được sử dụng để tổng hợp một số lượng rất lớn các hợp chất khác nhau (thường là hàng ngàn hoặc hàng triệu) trong một thời gian ngắn. Kỹ thuật này rất hữu ích trong giai đoạn `hit discovery` để nhanh chóng tạo ra và sàng lọc thư viện các hợp chất tiềm năng.

Đánh giá độc tính là một phần quan trọng không thể thiếu trong suốt quá trình phát triển thuốc. Nó bắt đầu từ các nghiên cứu in vitro và in vivo tiền lâm sàng, tiếp tục trong các pha thử nghiệm lâm sàng trên người và vẫn được theo dõi sau khi thuốc được lưu hành trên thị trường (pharmacovigilance) để đảm bảo an toàn cho người sử dụng.

Quy tắc 5 của Lipinski là một tập hợp các nguyên tắc dựa trên kinh nghiệm, giúp đánh giá nhanh khả năng một hợp chất có thể trở thành thuốc đường uống hay không, dựa trên các đặc tính vật lý hóa học như khối lượng phân tử, độ lipophilicity (logP), số lượng liên kết hydro cho và nhận.

Tối ưu hóa hit là giai đoạn sau khi đã xác định được các `hit compounds` (hợp chất có hoạt tính ban đầu). Mục tiêu là cải thiện các đặc tính của hit, biến chúng thành `lead compounds` có tiềm năng phát triển thành thuốc, bằng cách tối ưu hóa hoạt lực, độ chọn lọc, dược động học và giảm độc tính.

Trong hóa dược và sinh hóa, `ligand` là một thuật ngữ chung để chỉ bất kỳ phân tử nào (thường là phân tử nhỏ, ion hoặc protein) có khả năng gắn kết một cách đặc hiệu với một biomolecule lớn hơn, thường là protein. Thuốc thường đóng vai trò là ligand gắn kết với protein mục tiêu của chúng.

Docking phân tử là một kỹ thuật mô phỏng trên máy tính, được sử dụng để dự đoán cách thức một phân tử nhỏ (ví dụ: thuốc) gắn kết vào một phân tử lớn hơn (ví dụ: protein mục tiêu). Nó giúp ước tính ái lực gắn kết và xác định các tương tác quan trọng giữa thuốc và mục tiêu.

Thiết kế thuốc dựa trên phối tử là phương pháp thiết kế thuốc khi cấu trúc ba chiều của protein mục tiêu chưa có sẵn hoặc khó xác định. Phương pháp này sử dụng thông tin về các phân tử đã biết có hoạt tính (ligands) đối với mục tiêu, như cấu trúc, tính chất vật lý hóa học, để xây dựng mô hình và thiết kế các phân tử thuốc mới.

Cơ chế tác dụng của thuốc mô tả chi tiết cách thuốc tương tác với mục tiêu sinh học (ví dụ: enzyme, thụ thể, kênh ion, DNA) ở mức độ phân tử và tế bào để gây ra hiệu quả dược lý. Hiểu rõ cơ chế tác dụng giúp tối ưu hóa thuốc và dự đoán các tương tác thuốc.

Phản ứng sinh chuyển hóa thuốc Pha I chủ yếu là các phản ứng chức năng hóa, bao gồm oxy hóa (thường bởi enzyme cytochrome P450), khử và thủy phân, nhằm biến đổi cấu trúc hóa học của thuốc, thường làm tăng tính phân cực để chuẩn bị cho Pha II.

Thử nghiệm tiền lâm sàng là giai đoạn nghiên cứu trước khi thử nghiệm trên người, bao gồm các nghiên cứu in vitro (trên tế bào, mô) và in vivo (trên động vật thí nghiệm) để đánh giá tính an toàn, dược lý và dược động học của thuốc tiềm năng.

Fluoroquinolones là nhóm kháng sinh phổ rộng, có cơ chế tác dụng chính là ức chế enzyme DNA gyrase và topoisomerase IV của vi khuẩn. Các enzyme này cần thiết cho quá trình sao chép, phiên mã và sửa chữa DNA của vi khuẩn, do đó fluoroquinolones ngăn chặn sự nhân lên của vi khuẩn.

Sinh khả dụng là thước đo tốc độ và mức độ thuốc đi vào tuần hoàn chung dưới dạng còn hoạt tính sau khi dùng một đường dùng cụ thể. Nó phản ánh tỷ lệ thuốc đến được nơi tác dụng và có khả năng gây ra hiệu quả dược lý.

Thiết kế thuốc dựa trên cấu trúc là phương pháp sử dụng cấu trúc ba chiều của protein mục tiêu (thường thu được từ phương pháp tinh thể học tia X hoặc NMR) để thiết kế và tối ưu hóa các phân tử thuốc có khả năng gắn kết và tương tác tốt với mục tiêu đó.

Độ chọn lọc của thuốc là khả năng thuốc tác động ưu tiên lên mục tiêu sinh học mong muốn (ví dụ: một enzyme hoặc thụ thể cụ thể) so với các mục tiêu khác. Thuốc có độ chọn lọc cao thường ít gây tác dụng phụ hơn do giảm tương tác ngoài mục tiêu.

Hoá dược là ngành khoa học chuyên nghiên cứu về thiết kế, tổng hợp, xác định cấu trúc, cơ chế tác dụng và mối quan hệ giữa cấu trúc và hoạt tính sinh học của các hợp chất hóa học dùng làm thuốc.

Kháng thuốc là hiện tượng vi sinh vật (vi khuẩn, virus, nấm, ký sinh trùng) hoặc tế bào ung thư trở nên ít nhạy cảm hoặc mất hoàn toàn đáp ứng với thuốc điều trị. Điều này làm giảm hiệu quả điều trị và là một thách thức lớn trong y học.

Cấu trúc dị vòng là vòng tuần hoàn trong hóa học hữu cơ mà vòng đó chứa ít nhất một nguyên tử không phải carbon (dị tố), phổ biến nhất là nitơ, oxy hoặc sulfur. Cấu trúc dị vòng rất phổ biến trong các phân tử thuốc và các hợp chất sinh học vì chúng cung cấp sự đa dạng về cấu trúc và tính chất hóa học.

Cytochrome P450 (CYP) là một họ enzyme monooxygenase quan trọng, chủ yếu ở gan, đóng vai trò trung tâm trong quá trình sinh chuyển hóa của nhiều loại thuốc. Chúng thực hiện các phản ứng oxy hóa, hydroxyl hóa, dealkyl hóa... trong Pha I.

Lead compound là một hợp chất có hoạt tính sinh học mong muốn và có tiềm năng phát triển thành thuốc. Nó được chọn từ giai đoạn `hit optimization` và tiếp tục được tối ưu hóa về hoạt lực, độ chọn lọc, dược động học, độc tính để trở thành ứng viên thuốc tiềm năng.

SAR (Structure-Activity Relationship) là mối quan hệ giữa cấu trúc hóa học của một loạt các hợp chất tương tự và hoạt tính sinh học của chúng. Nghiên cứu SAR giúp xác định các nhóm chức hoặc phần cấu trúc nào quan trọng cho hoạt tính dược lý, từ đó tối ưu hóa cấu trúc thuốc.

Enzyme ACE đóng vai trò quan trọng trong hệ thống renin-angiotensin-aldosterone, gây co mạch và tăng huyết áp. Thuốc ức chế ACE làm giảm sản xuất angiotensin II, gây giãn mạch và hạ huyết áp, do đó được sử dụng rộng rãi trong điều trị tăng huyết áp và suy tim.

Tương tác thuốc - mục tiêu là sự gắn kết giữa phân tử thuốc và mục tiêu sinh học (thường là protein) trong cơ thể. Sự gắn kết này là cơ sở cho tác dụng dược lý của thuốc, ảnh hưởng đến quá trình sinh hóa và sinh lý của tế bào hoặc cơ quan.

Tiền thuốc là những hợp chất được thiết kế để không hoặc ít có hoạt tính dược lý in vitro, nhưng sau khi vào cơ thể, chúng sẽ được chuyển hóa thành dạng thuốc có hoạt tính, nhằm cải thiện các đặc tính dược động học hoặc dược lực học.

Độ tan của thuốc là yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến khả năng hấp thu thuốc sau khi uống hoặc tiêm. Tối ưu hóa độ tan giúp thuốc hòa tan tốt trong môi trường sinh học, tăng cường hấp thu qua màng sinh học và do đó cải thiện sinh khả dụng.

Nhóm mang (pharmacophore) là tập hợp các đặc điểm cấu trúc không gian (ví dụ: nhóm chức năng, vị trí tương đối) cần thiết để đảm bảo hoạt tính sinh học của một phân tử thuốc. Nó là `bản đồ` tối thiểu để tương tác hiệu quả với mục tiêu sinh học.

Phản ứng Pha II là các phản ứng liên hợp, trong đó thuốc hoặc chất chuyển hóa Pha I được gắn thêm các nhóm phân cực lớn như glucuronic acid, sulfate, glutathione... Điều này làm tăng mạnh độ phân cực, giảm độc tính và tạo điều kiện cho thuốc dễ dàng bị thải trừ qua thận hoặc mật.

Thuốc ức chế bơm proton (PPIs) như omeprazole, lansoprazole... ức chế bơm H+/K+-ATPase ở tế bào thành dạ dày, làm giảm sản xuất acid hydrochloric. Chúng được sử dụng hiệu quả trong điều trị các bệnh lý liên quan đến tăng acid dạ dày như loét dạ dày tá tràng, trào ngược dạ dày thực quản.

Cả SAR và QSAR đều nghiên cứu mối quan hệ giữa cấu trúc và hoạt tính sinh học. Tuy nhiên, QSAR (Quantitative SAR) đi xa hơn bằng cách xây dựng các mô hình toán học (thường là hồi quy thống kê) để định lượng mối quan hệ này. QSAR sử dụng các descriptor (đại lượng mô tả cấu trúc) và hoạt tính sinh học đo lường được để tạo ra các phương trình dự đoán hoạt tính của các hợp chất mới dựa trên cấu trúc của chúng.

Ái lực (affinity) là thước đo sức mạnh của sự tương tác hoặc gắn kết giữa thuốc và mục tiêu sinh học (ví dụ: enzyme, thụ thể). Thuốc có ái lực cao sẽ gắn kết mạnh mẽ với mục tiêu, thường dẫn đến hiệu quả dược lý tốt hơn ở nồng độ thấp.