Đề 7 – Bài tập, đề thi trắc nghiệm online Hoá dược

Chuyển thuốc thành dạng muối, đặc biệt là muối của acid hoặc base mạnh, thường làm tăng đáng kể độ tan trong nước do tạo thành các ion mang điện tích, dễ dàng tương tác với phân tử nước. Giảm logP cũng giúp tăng độ tan trong nước, nhưng tạo muối là phương pháp phổ biến và hiệu quả hơn trong nhiều trường hợp.

Prodrug là tiền chất của thuốc, được thiết kế để cải thiện các đặc tính dược động học (như hấp thu, độ tan) hoặc dược lực học (tính chọn lọc) của thuốc. Sau khi vào cơ thể, prodrug sẽ được chuyển hóa thành dạng thuốc có hoạt tính.

Thư viện hóa học tổ hợp là một phương pháp tổng hợp nhanh chóng và hiệu quả một số lượng lớn các hợp chất có cấu trúc tương tự nhau (thư viện hợp chất). Phương pháp này được sử dụng rộng rãi trong phát hiện thuốc để tạo ra các thư viện đa dạng các phân tử tiềm năng để sàng lọc hoạt tính sinh học.

Độ pH của dịch dạ dày ảnh hưởng chủ yếu đến sự hấp thu thuốc ở đường tiêu hóa. Khả năng thuốc vượt qua BBB phụ thuộc vào các yếu tố như kích thước phân tử (nhỏ), tính lipophil (cao) và sự hiện diện/hoạt động của các hệ thống vận chuyển thuốc trên BBB (ví dụ: P-glycoprotein). BBB là một hàng rào chọn lọc cao, bảo vệ não khỏi các chất độc hại, nhưng cũng gây khó khăn cho việc đưa thuốc vào não.

Glucuronidation là phản ứng liên hợp (pha 2), trong đó acid glucuronic được gắn vào thuốc hoặc chất chuyển hóa pha 1. Các phản ứng còn lại (hydroxylation, deamination, sulfoxidation) đều là các phản ứng oxy hóa thuộc giai đoạn 1 của quá trình chuyển hóa thuốc.

Dải trị liệu là một chỉ số định lượng về độ an toàn tương đối của thuốc, thường được tính bằng tỷ lệ giữa liều độc (TD50 hoặc LD50) và liều hiệu quả (ED50). Dải trị liệu càng rộng, thuốc càng an toàn, vì khoảng cách giữa liều hiệu quả và liều độc càng lớn.

Cytochrome P450 (CYP) là họ enzyme lớn và đa dạng, chịu trách nhiệm cho phần lớn các phản ứng chuyển hóa thuốc giai đoạn 1 (oxy hóa, khử, thủy phân) ở gan. Các enzyme khác (UGTs, SULTs, GSTs) chủ yếu tham gia vào phản ứng liên hợp (giai đoạn 2).

Không có thuốc nào có tính chọn lọc tuyệt đối. Hầu hết các thuốc tác động lên nhiều mục tiêu ở các mức độ khác nhau. Tính chọn lọc tương đối, tức là ưu tiên tác động lên mục tiêu mong muốn hơn các mục tiêu khác, đã là một thành công trong thiết kế thuốc. Mục tiêu là tối ưu hóa tính chọn lọc để đạt hiệu quả điều trị tốt nhất với ít tác dụng phụ nhất.

Thuốc giải phóng kéo dài (extended-release, controlled-release, sustained-release) được thiết kế để giải phóng hoạt chất từ từ trong cơ thể, kéo dài thời gian tác dụng của thuốc và giảm tần suất dùng thuốc. Các dạng bào chế khác (viên nén giải phóng nhanh, thuốc tiêm dung dịch, thuốc bột pha tiêm) thường có thời gian tác dụng ngắn hơn.

Thiết kế thuốc dựa trên cấu trúc tập trung vào việc sử dụng cấu trúc không gian ba chiều (cấu trúc bậc ba) của protein mục tiêu để xác định vị trí liên kết của ligand và thiết kế các phân tử thuốc có khả năng liên kết tối ưu với vị trí đó. Cấu trúc bậc ba cung cấp thông tin chi tiết về hình dạng và các nhóm chức năng trong vị trí hoạt động của protein.

Cấu trúc hóa học của tá dược chủ yếu ảnh hưởng đến bào chế và giải phóng thuốc, ít ảnh hưởng trực tiếp đến các quá trình dược động học (hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ) của hoạt chất sau khi thuốc đã được giải phóng. Các yếu tố còn lại (độ tan, pKa, chức năng gan thận, tương tác thuốc) đều có ảnh hưởng trực tiếp đến dược động học.

Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 là giai đoạn chính để đánh giá hiệu quả điều trị và tác dụng phụ của thuốc trên một số lượng lớn bệnh nhân (thường hàng trăm đến hàng ngàn) trong điều kiện lâm sàng gần với thực tế sử dụng thuốc. Giai đoạn 1 đánh giá an toàn và dược động học trên người khỏe mạnh, giai đoạn 2 đánh giá hiệu quả bước đầu và liều dùng trên một nhóm nhỏ bệnh nhân, giai đoạn 0 là thử nghiệm tiền lâm sàng hoặc trên nhóm nhỏ người.

Glucuronidation gắn acid glucuronic (một phân tử phân cực lớn) vào thuốc hoặc chất chuyển hóa pha 1, làm tăng đáng kể độ phân cực và độ tan trong nước của chất này. Điều này giúp chất chuyển hóa dễ dàng bị thải trừ qua thận hoặc mật, thường làm giảm hoặc mất hoạt tính sinh học của thuốc.

Dược lực học tập trung vào `thuốc tác động lên cơ thể` - nghiên cứu các tác dụng sinh hóa và sinh lý của thuốc, cơ chế tác dụng, mối quan hệ liều lượng-tác dụng và các tương tác dược lực học.

Sinh khả dụng định nghĩa chính xác tỷ lệ phần trăm liều dùng thuốc không bị chuyển hóa bước một ở gan hoặc bị đào thải trước khi đến tuần hoàn chung, và do đó, có thể tiếp cận các vị trí tác dụng và phát huy hiệu quả.

Receptor là các protein mục tiêu, thường nằm trên màng tế bào hoặc trong tế bào chất, có khả năng nhận diện và liên kết đặc hiệu với các phân tử tín hiệu (ligand), bao gồm thuốc và các chất nội sinh. Sự tương tác thuốc-receptor khởi đầu một chuỗi các sự kiện sinh hóa dẫn đến đáp ứng sinh học.

Isostere là các nhóm chức có kích thước, hình dạng và tính chất vật lý/hóa học tương tự nhau. Thay thế một nhóm chức trong phân tử thuốc bằng một isostere có thể giúp cải thiện các đặc tính dược lý (như độ tan, chuyển hóa, ái lực liên kết) mà vẫn duy trì hoặc thậm chí tăng cường hoạt tính sinh học.

Chất chủ vận thụ thể là các thuốc có ái lực và hiệu quả nội tại tại thụ thể. Chúng liên kết với thụ thể và kích hoạt thụ thể, bắt chước tác dụng của chất chủ vận nội sinh (như hormone, neurotransmitter) và gây ra đáp ứng sinh học.

Sau khi xác định được `hit compounds` từ quá trình sàng lọc ban đầu, giai đoạn `lead optimization` tập trung vào việc cải thiện các đặc tính của các `hit compounds` này (chất dẫn đầu) thông qua các sửa đổi cấu trúc hóa học. Mục tiêu là tối ưu hóa hoạt tính, tính chọn lọc, dược động học và an toàn để tạo ra một ứng viên thuốc tiềm năng cho các giai đoạn phát triển tiếp theo.

Ligand trong hoá dược là thuật ngữ chung chỉ bất kỳ phân tử nào (thường là thuốc hoặc chất nội sinh) có khả năng liên kết đặc hiệu với một protein mục tiêu, khởi phát hoặc ức chế một đáp ứng sinh học.

Liên kết hydro và tương tác Van der Waals là các liên kết yếu, nhưng số lượng lớn các liên kết này đóng vai trò quan trọng trong liên kết thuốc-receptor обратимое. Liên kết cộng hóa trị thường tạo liên kết необратимое, ít phổ biến hơn trong tương tác thuốc обратимое.

Hoá dược tập trung vào giai đoạn trước khi thuốc được thử nghiệm lâm sàng trên người. Đánh giá hiệu quả lâm sàng thuộc phạm vi của Dược lâm sàng hoặc Thử nghiệm lâm sàng, không phải là trọng tâm chính của Hoá dược.

Docking phân tử là một kỹ thuật tin sinh học, sử dụng thuật toán máy tính để mô phỏng quá trình liên kết của ligand (thuốc) với protein mục tiêu. Nó giúp dự đoán vị trí liên kết ưu tiên, năng lượng liên kết và các tương tác phân tử quan trọng, từ đó đánh giá tiềm năng của ligand như một ứng viên thuốc.

Tiêm tĩnh mạch (IV) đưa thuốc trực tiếp vào máu, do đó bỏ qua hoàn toàn giai đoạn hấp thu qua đường tiêu hóa và chuyển hóa bước một ở gan. Điều này dẫn đến sinh khả dụng tuyệt đối (100%) và kiểm soát nồng độ thuốc trong máu tốt nhất. Các con đường khác (uống, tiêm bắp, dưới lưỡi) vẫn trải qua một mức độ hấp thu và chuyển hóa bước một nhất định.

Mục tiêu cao nhất của hóa dược là phục vụ sức khỏe con người. Mọi hoạt động nghiên cứu, thiết kế, tổng hợp và phát triển thuốc đều hướng tới mục tiêu cuối cùng là tạo ra các thuốc mới có thể phòng ngừa, chẩn đoán và điều trị bệnh tật một cách an toàn và hiệu quả, cải thiện chất lượng cuộc sống.

HTS là kỹ thuật sàng lọc tốc độ cao, cho phép tự động hóa việc thử nghiệm hàng ngàn đến hàng triệu hợp chất một cách nhanh chóng để xác định các `hit compounds` có khả năng tương tác với mục tiêu dược lý và có hoạt tính sinh học tiềm năng.

SAR là một nguyên tắc cơ bản trong hoá dược, tập trung vào việc nghiên cứu và thiết lập mối quan hệ giữa cấu trúc hóa học của các phân tử thuốc (thường là các chất tương tự) và hoạt tính sinh học của chúng. Thông tin SAR giúp các nhà hoá dược hiểu rõ các nhóm chức, vị trí cấu trúc nào quan trọng cho hoạt tính, từ đó thiết kế và tối ưu hóa cấu trúc thuốc để đạt hiệu quả và tính chọn lọc mong muốn.

Tương tác dược động học ở giai đoạn chuyển hóa xảy ra khi hai hoặc nhiều thuốc cùng được chuyển hóa bởi cùng một enzyme (ví dụ: CYP450). Chúng có thể cạnh tranh để liên kết với enzyme, dẫn đến thay đổi tốc độ chuyển hóa và nồng độ của một hoặc cả hai thuốc trong cơ thể. Điều này có thể làm tăng hoặc giảm tác dụng và độc tính của thuốc.

Thuốc ức chế enzyme обратимое liên kết với enzyme thông qua các liên kết không cộng hóa trị (như liên kết hydro, tương tác ion, tương tác Van der Waals). Sự liên kết này là thuận nghịch, có nghĩa là phức hợp enzyme-ức chế có thể phân ly, giải phóng enzyme hoạt động trở lại. Hiệu quả ức chế phụ thuộc vào nồng độ thuốc và hằng số ái lực (Ki).

Nhóm hydroxyl (-OH) có khả năng tạo liên kết hydro với nước, do đó làm tăng đáng kể độ tan trong nước của phân tử. Các nhóm alkyl và aryl là các nhóm hydrocarbon, có tính kỵ nước. Nhóm halogen có thể làm tăng hoặc giảm độ tan tùy thuộc vào vị trí và số lượng, nhưng thường ít ảnh hưởng tích cực đến độ tan trong nước như nhóm hydroxyl.