Đề 10 – Bài tập, đề thi trắc nghiệm online Dược động học

Nếu chức năng thận suy giảm, khả năng thải trừ thuốc qua thận sẽ giảm. Điều này dẫn đến giảm độ thanh thải của thuốc và kéo dài thời gian bán thải. Thuốc sẽ tồn tại trong cơ thể lâu hơn, có thể dẫn đến tích lũy thuốc và tăng nguy cơ tác dụng phụ nếu không điều chỉnh liều.

Hấp thu thuốc là quá trình thuốc di chuyển từ vị trí dùng thuốc (ví dụ: đường uống, tiêm bắp) vào tuần hoàn máu. Các lựa chọn khác mô tả phân phối, chuyển hóa và thải trừ thuốc, là các giai đoạn khác của dược động học.

Động học bậc nhất (first-order kinetics) nghĩa là tốc độ thải trừ thuốc tỷ lệ thuận với nồng độ thuốc. Do đó, nồng độ thuốc trong huyết tương sẽ giảm theo hàm mũ (exponentially) theo thời gian sau khi dùng một liều duy nhất. Đường cong nồng độ - thời gian sẽ có dạng cong xuống.

AUC (Area Under the Curve) là diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian. Nó phản ánh tổng mức độ phơi nhiễm của cơ thể với thuốc sau khi dùng một liều. AUC thường được sử dụng để so sánh sinh khả dụng giữa các chế phẩm thuốc khác nhau hoặc các đường dùng khác nhau của cùng một thuốc.

Đường tiêm bắp (IM), tiêm tĩnh mạch (IV), tiêm dưới da (SC), và dưới lưỡi (sublingual) thường tránh được hoặc giảm thiểu hiện tượng chuyển hóa lần đầu ở gan vì thuốc đi trực tiếp vào tuần hoàn chung hoặc tĩnh mạch hệ thống mà không qua tĩnh mạch cửa gan. Đường trực tràng có thể một phần tránh được chuyển hóa lần đầu, nhưng không hoàn toàn như đường tiêm.

Sự khác biệt chính nằm ở loại phản ứng. Pha I (oxy hóa, khử, thủy phân) thường làm biến đổi cấu trúc thuốc, có thể tạo ra chất chuyển hóa có hoặc không có hoạt tính. Pha II (liên hợp) gắn các nhóm phân cực lớn (ví dụ: glucuronide) vào thuốc hoặc chất chuyển hóa pha I, làm tăng độ phân cực và dễ dàng thải trừ hơn.

Thời gian bán thải (t½) là thời gian cần thiết để nồng độ thuốc trong huyết tương giảm đi một nửa. Đây là một thông số quan trọng để xác định khoảng cách liều dùng và thời gian thuốc lưu lại trong cơ thể.

Mô hình dược động học một ngăn (one-compartment model) là mô hình đơn giản nhất, giả định rằng cơ thể là một ngăn duy nhất, đồng nhất, và thuốc phân bố ngay lập tức và đồng đều khắp ngăn này. Mô hình này hữu ích cho một số thuốc, nhưng nhiều thuốc khác cần mô hình phức tạp hơn (ví dụ, mô hình hai ngăn) để mô tả chính xác hơn quá trình dược động học.

Dược động học tập trung vào nghiên cứu các quá trình ADME (hấp thu, phân phối, chuyển hóa, thải trừ) của thuốc trong cơ thể, và ứng dụng kiến thức này để tối ưu hóa trị liệu bằng thuốc (liều dùng, đường dùng, khoảng cách liều...). Nghiên cứu cơ chế tác dụng của thuốc ở mức độ phân tử thuộc về lĩnh vực dược lực học (pharmacodynamics).

Liều nạp (loading dose) là một liều khởi đầu cao hơn liều duy trì, được sử dụng khi cần đạt được nồng độ thuốc trị liệu trong huyết tương một cách nhanh chóng, đặc biệt đối với các thuốc có thời gian bán thải dài. Sau liều nạp, dùng liều duy trì để bù đắp lượng thuốc bị thải trừ và giữ nồng độ thuốc ổn định trong khoảng trị liệu.

Cmax (Maximum Concentration) là nồng độ thuốc tối đa đạt được trong huyết tương sau khi dùng thuốc. Tmax (Time to Maximum Concentration) là thời gian cần thiết để đạt được nồng độ tối đa này. Cả hai thông số này đều quan trọng để đánh giá tốc độ và mức độ hấp thu của thuốc.

Chuyển hóa thuốc pha I chủ yếu bao gồm các phản ứng oxy hóa (ví dụ: qua enzyme cytochrome P450), khử và thủy phân. Mục đích là biến đổi thuốc thành các chất chuyển hóa phân cực hơn, dễ dàng thải trừ hơn. Pha II bao gồm các phản ứng liên hợp.

Chất ức chế enzyme CYP450 sẽ làm giảm hoạt động của enzyme này. Nếu thuốc kia cũng được chuyển hóa bởi enzyme này, sự chuyển hóa của nó sẽ bị chậm lại, dẫn đến tăng nồng độ thuốc đó trong cơ thể. Nồng độ của chất ức chế enzyme có thể không bị ảnh hưởng trực tiếp theo cách này, nhưng tác dụng ức chế của nó sẽ ảnh hưởng đến thuốc khác.

Tương tác thuốc dược động học là tương tác xảy ra ở giai đoạn ADME (hấp thu, phân phối, chuyển hóa, thải trừ). Một thuốc có thể ảnh hưởng đến nồng độ của thuốc khác trong cơ thể bằng cách thay đổi các quá trình dược động học của nó. Các lựa chọn khác mô tả tương tác dược lực học.

Đường cong nồng độ - thời gian là một công cụ cơ bản trong dược động học. Nó biểu diễn sự thay đổi nồng độ thuốc trong huyết tương theo thời gian sau khi dùng thuốc. Phân tích đường cong này giúp xác định các thông số dược động học như Cmax, Tmax, AUC (diện tích dưới đường cong), thời gian bán thải, độ thanh thải, và sinh khả dụng.

Ruột non có diện tích bề mặt hấp thu rất lớn nhờ cấu trúc nhung mao và vi nhung mao. Diện tích bề mặt lớn này tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình hấp thu thuốc diễn ra hiệu quả. Lớp niêm mạc mỏng và giàu mạch máu cũng góp phần vào việc hấp thu tốt.

Theo dõi nồng độ thuốc trong trị liệu (TDM) quan trọng với các thuốc có khoảng trị liệu hẹp (therapeutic index thấp), nghĩa là khoảng cách giữa liều hiệu quả và liều độc hẹp. TDM giúp cá nhân hóa liều dùng, đảm bảo nồng độ thuốc nằm trong khoảng trị liệu, tối đa hóa hiệu quả và giảm thiểu nguy cơ độc tính.

Độ thanh thải (CL) là thể tích huyết tương được loại bỏ hoàn toàn thuốc trong một đơn vị thời gian (ví dụ: mL/phút, L/giờ). Nó phản ánh hiệu quả của các cơ quan thải trừ (chủ yếu là gan và thận) trong việc loại bỏ thuốc khỏi cơ thể.

Sinh khả dụng đường tĩnh mạch được định nghĩa là 100% vì thuốc được đưa trực tiếp vào tuần hoàn máu, bỏ qua quá trình hấp thu và chuyển hóa lần đầu ở gan. Do đó, toàn bộ liều thuốc đều có mặt trong tuần hoàn chung.

Trong động học bậc nhất, thời gian bán thải (t½) và hằng số tốc độ thải trừ (k) có mối quan hệ nghịch đảo. Công thức liên hệ là: t½ = 0.693 / k hoặc k = 0.693 / t½. 0.693 là ln(2), một hằng số xuất hiện trong các quá trình phân rã theo hàm mũ.

Thuốc có độ hòa tan lipid cao (lipophilic) dễ dàng vượt qua màng tế bào lipid, do đó thường hấp thu tốt qua đường tiêu hóa và phân bố rộng rãi vào các mô, kể cả các mô giàu lipid như não (vượt qua hàng rào máu não). Chúng có thể trải qua quá trình tái hấp thu ở ống thận, và thường cần chuyển hóa thành chất phân cực hơn để thải trừ qua thận.

Vận chuyển thụ động (passive transport), ví dụ như khuếch tán đơn thuần, không cần chất mang và không bão hòa. Tốc độ vận chuyển phụ thuộc vào gradient nồng độ và tính chất lý hóa của thuốc. Vận chuyển chủ động và vận chuyển thuận hóa đều cần chất mang và có thể bão hòa. Ẩm bào cũng là một hình thức vận chuyển có chất mang và năng lượng.

Hàng rào máu não (BBB) được tạo thành bởi các tế bào nội mô mạch máu não liên kết chặt chẽ với nhau bằng liên kết khít (tight junctions). Điều này hạn chế sự khuếch tán của các chất phân cực và có kích thước lớn từ máu vào não. Chỉ các chất tan trong lipid hoặc có cơ chế vận chuyển đặc biệt mới có thể dễ dàng vượt qua BBB.

Độ thanh thải gan phụ thuộc vào ba yếu tố chính: lưu lượng máu tới gan (ảnh hưởng lượng thuốc được đưa đến gan để chuyển hóa), hoạt tính enzyme chuyển hóa thuốc (quyết định tốc độ chuyển hóa), và liên kết protein của thuốc (thuốc chỉ được chuyển hóa ở dạng tự do, không liên kết protein).

Enzyme cytochrome P450 (CYP450) là một họ enzyme chính tham gia vào chuyển hóa thuốc pha I, đặc biệt là phản ứng oxy hóa. Chúng chủ yếu hoạt động ở gan nhưng cũng có mặt ở các cơ quan khác như ruột, thận.

Tuổi tác ảnh hưởng đáng kể đến dược động học ở cả hai đầu của cuộc đời. Trẻ em (đặc biệt là trẻ sơ sinh) có chức năng gan và thận chưa phát triển đầy đủ, cũng như thành phần cơ thể khác biệt. Người cao tuổi thường có suy giảm chức năng cơ quan, thay đổi thành phần cơ thể và nhiều bệnh lý kèm theo, dẫn đến thay đổi dược động học và tăng nguy cơ tương tác thuốc.

Dạng bào chế giải phóng kéo dài (extended-release formulations) được thiết kế để giải phóng thuốc từ từ trong một khoảng thời gian dài hơn so với dạng bào chế thông thường. Mục tiêu chính là giảm tần suất dùng thuốc (ví dụ, từ dùng nhiều lần/ngày xuống còn một lần/ngày) và duy trì nồng độ thuốc trong huyết tương ổn định hơn, tránh các dao động lớn giữa liều, cải thiện tuân thủ điều trị và hiệu quả lâm sàng.

Thể tích phân bố (Vd) không phải là thể tích thực tế của cơ thể, mà là một thể tích biểu kiến. Nó phản ánh mức độ phân bố của thuốc vào các mô so với huyết tương. Vd cao gợi ý thuốc phân bố rộng rãi vào các mô, trong khi Vd thấp gợi ý thuốc chủ yếu ở trong huyết tương.

Chuyển hóa lần đầu ở gan (first-pass metabolism) xảy ra đối với các thuốc dùng đường uống. Sau khi hấp thu ở ruột, thuốc đi qua tĩnh mạch cửa đến gan trước khi vào tuần hoàn chung. Tại gan, một lượng thuốc có thể bị chuyển hóa trước khi đến các cơ quan khác, làm giảm sinh khả dụng của thuốc.

Độ thanh thải (clearance) là yếu tố ảnh hưởng đến quá trình thải trừ thuốc, không phải phân bố thuốc. Các yếu tố khác (độ hòa tan lipid, liên kết protein huyết tương, lưu lượng máu) đều ảnh hưởng đến khả năng thuốc vượt qua hàng rào tế bào và tiếp cận các mô đích.