Đề 12 – Bài tập, đề thi trắc nghiệm online Dược động học

Đường dùng thuốc dưới lưỡi cho phép thuốc hấp thu trực tiếp vào tuần hoàn chung qua hệ tĩnh mạch dưới lưỡi, bỏ qua hệ tĩnh mạch cửa gan và do đó tránh được chuyển hóa bước một ở gan. Điều này giúp tăng sinh khả dụng so với đường uống. Đường dùng dưới lưỡi không đảm bảo sinh khả dụng 100% (chỉ đường tiêm tĩnh mạch mới đạt 100%), hấp thu thường nhanh chứ không chậm, và không phù hợp với mọi loại thuốc (chỉ phù hợp với thuốc tan trong lipid và liều nhỏ).

Độ thanh thải (CL) là thể tích huyết tương được loại bỏ hoàn toàn thuốc trong một đơn vị thời gian. Nó phụ thuộc vào lưu lượng máu đến cơ quan thải trừ, khả năng chiết xuất thuốc của cơ quan và chức năng của cơ quan đó. Liều lượng thuốc ảnh hưởng đến nồng độ thuốc, nhưng không trực tiếp ảnh hưởng đến độ thanh thải – độ thanh thải là một hằng số đối với thuốc (trong phạm vi điều trị thông thường).

Suy thận làm giảm chức năng lọc cầu thận và bài tiết chủ động ở ống thận, do đó làm giảm khả năng thải trừ thuốc qua thận và dẫn đến giảm độ thanh thải của các thuốc thải trừ chủ yếu qua con đường này. Suy gan ảnh hưởng chủ yếu đến độ thanh thải của thuốc chuyển hóa ở gan. Suy tim có thể ảnh hưởng đến lưu lượng máu tới các cơ quan thải trừ, nhưng suy thận có tác động trực tiếp và lớn nhất đến thải trừ qua thận.

Sinh khả dụng đường tiêm tĩnh mạch được định nghĩa là 100% vì thuốc được đưa trực tiếp vào tuần hoàn chung, không trải qua giai đoạn hấp thu hoặc chuyển hóa bước một đáng kể. Do đó, tốc độ và mức độ thuốc vào tuần hoàn chung là tối đa và hoàn toàn phản ánh liều dùng.

Cửa sổ điều trị (therapeutic window) hay khoảng điều trị là khoảng nồng độ thuốc trong huyết tương mà thuốc có hiệu quả điều trị mong muốn mà không gây ra độc tính không chấp nhận được. Nó được giới hạn bởi nồng độ tối thiểu có hiệu quả (MEC) và nồng độ gây độc tối thiểu (MTC). Thuốc có cửa sổ điều trị hẹp đòi hỏi giám sát chặt chẽ nồng độ thuốc.

Phản ứng chuyển hóa thuốc Pha I (chức năng hóa) chủ yếu bao gồm các quá trình oxy hóa, khử, và thủy phân. Mục đích là biến đổi thuốc thành các chất chuyển hóa phân cực hơn, chuẩn bị cho phản ứng liên hợp Pha II. Phản ứng Pha II (liên hợp) bao gồm liên hợp glucuronide, sulfate, glutathione, acetyl hóa, methyl hóa.

Dược động học quần thể (population pharmacokinetics) là một phương pháp nghiên cứu dược động học dựa trên dữ liệu nồng độ thuốc thu thập được từ quần thể bệnh nhân đa dạng trong quá trình điều trị thực tế. Mục tiêu là xây dựng mô hình dược động học quần thể, xác định các yếu tố biến thiên giữa các cá thể (như tuổi, giới tính, chức năng gan thận, bệnh lý kèm theo) và cá thể hóa liều dùng.

Hệ enzyme cytochrome P450 (CYP) là một họ enzyme monooxygenase quan trọng, chủ yếu nằm ở gan và đóng vai trò trung tâm trong chuyển hóa thuốc Pha I, đặc biệt là các phản ứng oxy hóa. CYP chịu trách nhiệm chuyển hóa phần lớn các thuốc đang sử dụng.

Chất ức chế enzyme gan làm giảm hoạt tính của enzyme chuyển hóa thuốc, dẫn đến giảm chuyển hóa thuốc và tăng nồng độ thuốc trong huyết tương. Điều này có thể làm tăng nguy cơ độc tính, đặc biệt với các thuốc có khoảng điều trị hẹp hoặc khi chất chuyển hóa có độc tính thấp hơn thuốc gốc. Chất cảm ứng enzyme gan sẽ làm giảm nồng độ thuốc và có thể giảm hiệu quả điều trị.

Trạng thái ổn định (steady state) là trạng thái mà tốc độ đưa thuốc vào cơ thể bằng tốc độ thải trừ thuốc, dẫn đến nồng độ thuốc trong huyết tương dao động trong một khoảng ổn định. Trạng thái ổn định thường đạt được sau khoảng 3-5 lần thời gian bán thải của thuốc khi dùng liều lặp lại đều đặn.

Chuyển hóa bước một (first-pass metabolism) là quá trình chuyển hóa thuốc xảy ra trước khi thuốc đi vào tuần hoàn chung sau khi hấp thu từ đường tiêu hóa. Quá trình này chủ yếu xảy ra ở gan và thành ruột, nơi thuốc tiếp xúc với các enzyme chuyển hóa trước khi đến các cơ quan khác trong cơ thể. Điều này làm giảm sinh khả dụng của thuốc uống.

Ở người cao tuổi, thường xảy ra sự thay đổi thành phần cơ thể theo hướng giảm khối lượng cơ và tăng khối lượng mỡ, chứ không phải ngược lại. Các thay đổi khác như giảm chức năng gan thận, giảm protein huyết tương và thay đổi lưu lượng máu là phổ biến và ảnh hưởng đến dược động học thuốc ở người cao tuổi.

AUC (Area Under the Curve) là diện tích dưới đường cong biểu diễn nồng độ thuốc trong huyết tương theo thời gian. AUC tỷ lệ thuận với tổng lượng thuốc được hấp thu vào cơ thể và là một chỉ số quan trọng để đánh giá sinh khả dụng và mức độ phơi nhiễm của thuốc.

P-glycoprotein (P-gp) là một bơm vận chuyển thuốc efflux, có mặt ở nhiều vị trí như ruột, gan, thận, hàng rào máu não. Ở ruột, P-gp bơm thuốc ngược trở lại lòng ruột, làm giảm hấp thu. Ở gan và thận, P-gp tăng cường bài tiết thuốc vào mật và nước tiểu, làm tăng thải trừ thuốc. Nhìn chung, P-gp có vai trò giảm phơi nhiễm thuốc trong cơ thể.

Tương tác thuốc dược động học xảy ra khi một thuốc (thuốc tương tác) làm thay đổi các quá trình dược động học của thuốc khác (thuốc bị tương tác), tức là ảnh hưởng đến hấp thu, phân bố, chuyển hóa hoặc thải trừ của thuốc đó. Điều này có thể dẫn đến thay đổi nồng độ thuốc trong cơ thể và thay đổi hiệu quả điều trị hoặc độc tính.

Chuyển hóa mạnh bởi enzyme CYP3A4 ở ruột và gan (chuyển hóa bước một) là yếu tố chính làm giảm sinh khả dụng đường uống. CYP3A4 là enzyme CYP phong phú nhất ở ruột và gan, chuyển hóa nhiều thuốc và có thể làm giảm đáng kể lượng thuốc đến được tuần hoàn chung. Độ hòa tan tốt, không bị chuyển hóa bước một và không phải cơ chất P-gp thường làm tăng sinh khả dụng.

Thận là cơ quan thải trừ thuốc chính. Quá trình thải trừ qua thận bao gồm lọc cầu thận (cho thuốc tự do và chất chuyển hóa nhỏ), bài tiết chủ động ở ống thận (vận chuyển tích cực thuốc từ máu vào ống thận), và tái hấp thu ở ống thận (thuốc tan trong lipid có thể được tái hấp thu trở lại máu, giảm thải trừ).

Tuổi tác, giới tính và di truyền (dược di truyền) là các yếu tố sinh lý ảnh hưởng đến dược động học do chúng có thể làm thay đổi các quá trình ADME. Dạng bào chế thuốc là một yếu tố thuộc về thuốc và cách sử dụng thuốc, không phải là yếu tố sinh lý của bệnh nhân.

Liều tấn công (loading dose) là liều thuốc ban đầu cao hơn liều duy trì, được sử dụng để nhanh chóng đạt được nồng độ thuốc điều trị mong muốn trong huyết tương, đặc biệt đối với các thuốc có thời gian bán thải dài. Sau khi đạt nồng độ điều trị, liều duy trì sẽ được sử dụng để bù đắp lượng thuốc bị thải trừ và duy trì nồng độ thuốc trong khoảng điều trị.

Theo quy định, thuốc generic phải tương đương sinh học với thuốc gốc, nghĩa là có cùng hoạt chất, dạng bào chế, hàm lượng, đường dùng và sinh khả dụng tương đương. Tuy nhiên, sự khác biệt nhỏ về tá dược hoặc quy trình sản xuất có thể dẫn đến sự khác biệt nhỏ về tốc độ và mức độ hấp thu, do đó có thể có sự khác biệt sinh khả dụng (trong phạm vi cho phép).

Dược động học mô tả những gì cơ thể làm với thuốc, bao gồm Hấp thu, Phân bố, Chuyển hóa và Thải trừ (ADME). Độc tính là một khía cạnh của dược lực học (những gì thuốc làm với cơ thể) và an toàn thuốc, không phải là một giai đoạn dược động học.

Chất cảm ứng enzyme là các chất làm tăng hoạt tính hoặc số lượng enzyme chuyển hóa thuốc, đặc biệt là CYP. Điều này dẫn đến tăng tốc độ chuyển hóa thuốc, có thể làm giảm nồng độ thuốc trong huyết tương và giảm hiệu quả điều trị nếu thuốc được chuyển hóa thành chất không hoạt tính.

Albumin là protein huyết tương phong phú nhất và có nhiều vị trí gắn kết, đặc biệt là với các thuốc có tính acid và trung tính. Alpha-1-acid glycoprotein chủ yếu gắn kết với các thuốc có tính base.

Độ thanh thải (Clearance) là một thông số nội tại của thuốc, phản ánh khả năng cơ thể loại bỏ thuốc, và chủ yếu phụ thuộc vào chức năng của các cơ quan thải trừ (gan, thận) và các enzyme chuyển hóa. Sinh khả dụng, thời gian đạt nồng độ tối đa và tốc độ hấp thu bị ảnh hưởng trực tiếp bởi đường dùng thuốc vì các đường dùng khác nhau có quá trình hấp thu khác nhau.

Mô hình dược động học một ngăn (one-compartment model) là mô hình đơn giản nhất, trong đó cơ thể được xem như một ngăn duy nhất, đồng nhất, và thuốc được phân bố tức thì và đều khắp ngăn này. Mô hình này phù hợp cho một số thuốc, đặc biệt là khi phân bố thuốc diễn ra nhanh và rộng rãi.

Thời gian bán thải (t½) là thời gian cần thiết để nồng độ thuốc trong huyết tương giảm đi một nửa. Đây là một thông số quan trọng để xác định khoảng cách liều và thời gian đạt trạng thái ổn định của thuốc trong cơ thể.

Chuyển hóa thuốc bước một ở gan xảy ra SAU khi thuốc đã được hấp thu vào tĩnh mạch cửa và đến gan. Các yếu tố như độ hòa tan, tính thấm, thời gian làm rỗng dạ dày, nhu động ruột và pH đường tiêu hóa ảnh hưởng trực tiếp đến quá trình hấp thu thuốc từ đường tiêu hóa vào máu.

Dược động học phi tuyến tính (non-linear pharmacokinetics) xảy ra khi các quá trình dược động học (hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ) không tỷ lệ thuận với liều. Điều này thường do các hệ thống enzyme hoặc vận chuyển bị bão hòa ở liều cao. Do đó, khi tăng liều, độ thanh thải hoặc thể tích phân bố có thể thay đổi, dẫn đến nồng độ thuốc tăng không tỷ lệ với liều.

Thể tích phân bố (Vd) là một thông số dược động học biểu thị thể tích dịch lý thuyết mà thuốc cần thiết để phân tán đều ở nồng độ tương đương với nồng độ trong huyết tương. Vd cao cho thấy thuốc phân bố rộng rãi vào các mô, trong khi Vd thấp cho thấy thuốc chủ yếu ở trong huyết tương.

Giám sát nồng độ thuốc trong điều trị (TDM) là quá trình đo nồng độ thuốc trong huyết tương để cá thể hóa liều dùng. Mục tiêu chính của TDM là tối ưu hóa liều dùng để đảm bảo nồng độ thuốc nằm trong khoảng điều trị (therapeutic range), đạt hiệu quả điều trị tốt nhất và giảm thiểu nguy cơ độc tính, đặc biệt với các thuốc có khoảng điều trị hẹp.