Đề 13 – Bài tập, đề thi trắc nghiệm online Hoá dược

Receptor (thụ thể) là các protein đặc hiệu trên bề mặt tế bào hoặc bên trong tế bào, đóng vai trò là đích tác dụng của thuốc. Thuốc gắn vào receptor có thể kích hoạt (chất chủ vận) hoặc ức chế (chất đối kháng) receptor, từ đó gây ra các đáp ứng sinh học và tác dụng dược lý.

Trong bối cảnh hóa dược và sinh học phân tử, `ligand` là một phân tử có khả năng liên kết đặc hiệu với một biomolecule khác, thường là protein (receptor, enzyme). Trong trường hợp thuốc, ligand chính là phân tử thuốc, chất chủ vận, chất đối kháng, chất ức chế enzyme, v.v.

Phản ứng amid hóa là phản ứng giữa một acid carboxylic và một amine để tạo thành liên kết amide (-CONH-), kèm theo sự giải phóng nước. Liên kết amide rất phổ biến và quan trọng trong hóa sinh và hóa dược, có mặt trong peptide, protein và nhiều loại thuốc.

Thiết kế thuốc dựa trên cấu trúc tập trung vào việc sử dụng thông tin cấu trúc 3D của protein đích (như enzyme, receptor) để thiết kế các phân tử thuốc có khả năng liên kết và tương tác tốt với đích. Cấu trúc 3D của protein đích cho phép xác định vị trí liên kết, các tương tác quan trọng và hình dạng không gian cần thiết cho sự liên kết.

Độ tan là yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc, đặc biệt là đường uống. Thuốc cần có độ tan đủ để hòa tan trong dịch tiêu hóa, hấp thu vào máu và đến vị trí tác dụng. Độ tan quá thấp có thể dẫn đến hấp thu kém, trong khi độ tan quá cao không phải lúc nào cũng tốt và có thể gây ra các vấn đề khác.

Đánh giá độc tính là một phần không thể thiếu trong quá trình phát triển thuốc và được thực hiện ở nhiều giai đoạn khác nhau. Từ các thử nghiệm in vitro và in vivo ban đầu (nghiên cứu tiền lâm sàng), đến các giai đoạn thử nghiệm lâm sàng trên người, và tiếp tục theo dõi sau khi thuốc được đưa ra thị trường (dược cảnh giác). Mục tiêu là xác định và giảm thiểu rủi ro độc tính của thuốc đối với bệnh nhân.

Fragment-based drug design (FBDD) là phương pháp thiết kế thuốc bắt đầu bằng việc xác định và tối ưu hóa các `mảnh` cấu trúc nhỏ (fragment) có ái lực liên kết yếu với đích. Sau đó, các mảnh này được liên kết, ghép nối hoặc phát triển thành các phân tử thuốc lớn hơn, có ái lực và hoạt tính mạnh hơn. FBDD thường được sử dụng để tìm kiếm các `hit` ban đầu trong trường hợp các phương pháp sàng lọc truyền thống không hiệu quả.

Tiền thuốc là các hợp chất được thiết kế để không hoặc ít có hoạt tính dược lý khi dùng, nhưng sau khi vào cơ thể sẽ trải qua quá trình biến đổi hóa học (thường là chuyển hóa) để tạo ra hoạt chất có tác dụng điều trị.

Liên kết hydro và tương tác van der Waals là các liên kết không cộng hóa trị, yếu hơn so với liên kết cộng hóa trị và ion. Tuy nhiên, chúng đóng vai trò cực kỳ quan trọng trong tương tác thuốc-protein do tính chất số lượng và khả năng tạo ra các tương tác đặc hiệu. Các liên kết này thường thuận nghịch, cho phép thuốc gắn và nhả khỏi protein đích, điều chỉnh tác dụng dược lý.

Drug repurposing, còn gọi là drug repositioning hoặc drug reprofiling, là chiến lược tìm kiếm và phát triển ứng dụng điều trị mới cho các thuốc đã được phê duyệt cho một chỉ định bệnh lý khác. Điều này giúp tiết kiệm thời gian và chi phí phát triển thuốc, vì các thuốc đã được phê duyệt thường đã có thông tin về an toàn và dược động học.

Thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch là một loại thuốc ung thư liệu pháp miễn dịch. Chúng hoạt động bằng cách nhắm mục tiêu vào các `điểm kiểm soát miễn dịch` - các protein điều hòa hệ miễn dịch, giúp ngăn chặn hệ miễn dịch tấn công tế bào khỏe mạnh. Khi các điểm kiểm soát này bị ức chế, hệ miễn dịch được `giải phóng` và có thể nhận diện và tiêu diệt tế bào ung thư hiệu quả hơn.

Nhóm halogen là các nhóm thế có tính thân dầu, khi gắn vào phân tử thuốc thường làm tăng tính thân dầu của phân tử. Điều này có thể ảnh hưởng đến khả năng hấp thu, phân bố và tương tác với protein. Ngoài ra, nhóm halogen có thể ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa thuốc, ví dụ như làm chậm quá trình oxy hóa hoặc tạo ra các chất chuyển hóa đặc biệt.

Nhiễu xạ tia X đơn tinh thể là phương pháp mạnh mẽ nhất để xác định cấu trúc 3D của các phân tử ở mức độ nguyên tử. Kỹ thuật này đòi hỏi phải có tinh thể đơn chất lượng tốt của chất cần phân tích. Đối với các phân tử thuốc nhỏ, nhiễu xạ tia X đơn tinh thể cung cấp thông tin cấu trúc chi tiết và chính xác nhất.

Đối với thuốc đường uống, các đặc tính quan trọng cần tối ưu hóa bao gồm độ tan trong nước (để hấp thu), tính thấm qua màng tế bào (để vào máu), và tính ổn định trong môi trường acid dạ dày (để tránh bị phân hủy trước khi hấp thu). Màu sắc hấp dẫn không phải là một đặc tính dược lý quan trọng và không ảnh hưởng trực tiếp đến hiệu quả điều trị của thuốc đường uống.

Họ enzyme cytochrome P450 (CYP450) là một nhóm enzyme quan trọng, chủ yếu nằm ở gan, tham gia vào quá trình chuyển hóa thuốc pha I. Các phản ứng pha I thường bao gồm oxy hóa, khử, thủy phân, làm thay đổi cấu trúc hóa học của thuốc, thường là để tăng tính thân nước và chuẩn bị cho các phản ứng pha II (liên hợp).

Tối ưu hóa ái lực là quá trình cải thiện khả năng liên kết của phân tử thuốc với protein đích của nó. Ái lực liên kết cao thường dẫn đến hoạt tính dược lý mạnh hơn và hiệu quả điều trị tốt hơn (trong nhiều trường hợp). Tối ưu hóa ái lực là một bước quan trọng trong quá trình thiết kế và phát triển thuốc, đặc biệt là khi muốn tạo ra các thuốc có hiệu lực cao và tác dụng chọn lọc.

Tối ưu hóa dược động học nhằm mục đích cải thiện các thông số ADME của thuốc để đảm bảo thuốc được hấp thu tốt, phân bố đến đích hiệu quả, duy trì nồng độ điều trị trong thời gian đủ dài và được thải trừ khỏi cơ thể một cách an toàn. Điều này rất quan trọng để thuốc phát huy hiệu quả điều trị tối ưu và giảm thiểu tác dụng phụ.

Bioisostere là một khái niệm quan trọng trong hóa dược, đề cập đến việc thay thế một nhóm chức năng hoặc nguyên tử trong phân tử thuốc bằng một nhóm khác có tính chất tương tự (về kích thước, hình dạng, điện tích, tính thân dầu, v.v.) với mục đích cải thiện các đặc tính của thuốc như hoạt tính, dược động học, độc tính, mà vẫn duy trì hoặc cải thiện hoạt tính sinh học mong muốn.

Molecular docking là một kỹ thuật tin học mô phỏng quá trình liên kết giữa phân tử nhỏ (ligand, thường là thuốc) và phân tử lớn (receptor, thường là protein đích). Phương pháp này giúp dự đoán ái lực liên kết, vị trí liên kết và kiểu tương tác giữa thuốc và đích, từ đó hỗ trợ thiết kế và tối ưu hóa thuốc.

Nhóm carboxyl (-COOH) khi phản ứng với nhóm hydroxyl (-OH) tạo thành liên kết ester. Liên kết ester có thể bị thủy phân bởi esterase trong cơ thể, giải phóng hoạt chất. Việc tạo ester có thể làm tăng tính thân dầu của thuốc, cải thiện khả năng hấp thu qua màng sinh học khi dùng đường uống.

Hoá dược tập trung vào việc nghiên cứu và phát triển các hợp chất hóa học có tiềm năng làm thuốc, bao gồm tổng hợp, xác định cấu trúc, nghiên cứu tính chất và hoạt tính sinh học của chúng.

High-throughput screening (HTS) là một phương pháp sàng lọc tốc độ cao, sử dụng robot và hệ thống tự động hóa để kiểm tra hoạt tính sinh học của hàng ngàn đến hàng triệu hợp chất đối với một đích sinh học cụ thể. HTS thường được áp dụng trong giai đoạn đầu của quá trình phát triển thuốc, nhằm nhanh chóng xác định các `hit compounds` - các hợp chất có tiềm năng hoạt tính để tiếp tục nghiên cứu và phát triển.

Phân tích SAR là phương pháp nghiên cứu có hệ thống sự thay đổi hoạt tính sinh học khi có những biến đổi nhỏ trong cấu trúc hóa học của phân tử thuốc. Mục tiêu là xác định các nhóm chức năng hoặc phần cấu trúc nào quan trọng cho hoạt tính, từ đó tối ưu hóa cấu trúc để tăng cường hoạt tính hoặc giảm tác dụng phụ.

Combinatorial chemistry là một phương pháp tổng hợp hóa học tốc độ cao, cho phép tạo ra một thư viện lớn các hợp chất (thường là hàng ngàn đến hàng triệu) một cách nhanh chóng và hiệu quả. Phương pháp này sử dụng các phản ứng hóa học lặp đi lặp lại trên các khối xây dựng khác nhau, tạo ra một tập hợp đa dạng các phân tử để sàng lọc hoạt tính sinh học.

Chiral switch là chiến lược phát triển thuốc trong đó một thuốc racemic (hỗn hợp của hai đồng phân đối quang) được thay thế bằng dạng đồng phân quang học có hoạt tính mong muốn. Điều này có thể giúp cải thiện hiệu quả điều trị, giảm tác dụng phụ hoặc kéo dài thời gian bảo hộ bằng sáng chế.

Glycosylation là quá trình gắn nhóm glycoside (đường) vào một phân tử khác (như protein, lipid hoặc phân tử nhỏ). Trong hóa dược, glycosylation có thể được sử dụng để cải thiện độ tan trong nước, tăng cường tính chọn lọc và hướng đích của thuốc, hoặc thay đổi dược động học của thuốc. Ví dụ, gắn đường có thể giúp thuốc dễ dàng tiếp cận các đích là lectin trên bề mặt tế bào ung thư.

Chất ức chế enzyme cạnh tranh là loại chất ức chế có cấu trúc tương tự cơ chất tự nhiên của enzyme, do đó có thể cạnh tranh với cơ chất để liên kết vào vị trí hoạt động của enzyme. Khi chất ức chế liên kết, cơ chất không thể gắn vào và phản ứng enzyme bị ức chế. Hiệu quả ức chế có thể giảm khi tăng nồng độ cơ chất.

Tính thân dầu (lipophilicity) là một yếu tố quan trọng trong dược động học của thuốc. Thuốc có tính thân dầu phù hợp thường có khả năng thấm tốt qua màng tế bào lipid, giúp cải thiện hấp thu qua đường uống, phân bố vào các mô (bao gồm cả não) và tương tác với các protein đích.

Computer-aided drug design (CADD) là một lĩnh vực quan trọng trong hóa dược, sử dụng các công cụ và phương pháp tin học để hỗ trợ và tăng tốc quá trình phát triển thuốc. CADD được ứng dụng trong nhiều giai đoạn, bao gồm sàng lọc ảo, thiết kế de novo, tối ưu hóa cấu trúc thuốc, dự đoán ADME/tox, mô phỏng tương tác thuốc-đích, và nhiều lĩnh vực khác, giúp giảm chi phí và thời gian phát triển thuốc.

Sinh khả dụng của thuốc đường uống chịu ảnh hưởng lớn bởi độ tan, tính thấm qua màng sinh học và chuyển hóa lần đầu ở gan. Màu sắc của viên thuốc là một đặc tính vật lý, chủ yếu liên quan đến nhận diện sản phẩm và ít ảnh hưởng trực tiếp đến quá trình hấp thu và sinh khả dụng của hoạt chất.