Đề 15 – Bài tập, đề thi trắc nghiệm online Hoá dược

Thuốc chủ vận receptor (agonist) gắn vào receptor và kích hoạt receptor, tương tự như chất dẫn truyền thần kinh hoặc hormone nội sinh. Sự kích hoạt receptor này dẫn đến một loạt các sự kiện nội bào và cuối cùng tạo ra đáp ứng sinh học đặc trưng.

Hệ enzyme cytochrome P450 (CYP450) là một họ enzyme monooxygenase lớn, đóng vai trò trung tâm trong phản ứng pha I của quá trình chuyển hóa thuốc. CYP450 xúc tác các phản ứng oxy hóa, khử, và thủy phân, góp phần biến đổi cấu trúc hóa học của thuốc.

Độ chọn lọc (selectivity) của thuốc là khả năng thuốc tác động ưu tiên lên một đích tác dụng cụ thể (ví dụ: một loại receptor hoặc enzyme) so với các đích tác dụng khác. Thuốc có độ chọn lọc cao thường có ít tác dụng phụ hơn vì chúng ít gây ra tác động ngoài ý muốn lên các hệ thống sinh học khác.

Tương tác thuốc-thuốc có thể xảy ra ở bất kỳ giai đoạn nào của quá trình dược động học (ADME) hoặc dược lực học. Các cơ chế tương tác bao gồm cạnh tranh hấp thu ở đường tiêu hóa, cạnh tranh protein huyết tương, cảm ứng hoặc ức chế enzyme chuyển hóa thuốc ở gan, cạnh tranh thải trừ qua thận, hoặc tương tác dược lực học tại cùng một đích tác dụng hoặc trên các con đường tín hiệu liên quan.

Thuốc ức chế ACE hoạt động bằng cách ức chế enzyme Angiotensin-Converting Enzyme (ACE), enzyme này chịu trách nhiệm chuyển Angiotensin I thành Angiotensin II. Angiotensin II là một peptide có hoạt tính co mạch mạnh mẽ, do đó, việc ức chế sản xuất Angiotensin II giúp giảm co mạch, hạ huyết áp.

Sàng lọc hiệu suất cao (HTS) là một kỹ thuật tự động hóa được sử dụng để sàng lọc nhanh chóng hoạt tính sinh học của một số lượng lớn các hợp chất (thường là hàng ngàn đến hàng triệu) đối với một mục tiêu sinh học cụ thể (ví dụ: enzyme, receptor). HTS đóng vai trò quan trọng trong giai đoạn đầu của quá trình khám phá thuốc, giúp xác định các hợp chất `hit` có hoạt tính mong muốn.

Tối ưu hóa cấu trúc dẫn đường là giai đoạn quan trọng trong thiết kế thuốc nhằm cải thiện các đặc tính của hợp chất dẫn đường ban đầu, tập trung vào việc tăng cường hoạt tính, cải thiện dược động học (hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ) và giảm thiểu độc tính để tạo ra ứng viên thuốc tiềm năng.

Phản ứng pha II trong chuyển hóa thuốc là các phản ứng liên hợp, trong đó một nhóm chức nội sinh (ví dụ: acid glucuronic, sulfate, acetyl CoA) được gắn vào phân tử thuốc hoặc chất chuyển hóa pha I. Các phản ứng liên hợp thường làm tăng đáng kể độ tan trong nước của chất chuyển hóa, tạo điều kiện thuận lợi cho việc thải trừ qua thận hoặc mật.

Tương đồng sinh học là khái niệm chỉ các nhóm chức năng hoặc nguyên tử có tính chất vật lý và hóa học tương tự nhau, khi thay thế cho nhau trong cấu trúc phân tử thuốc có thể duy trì hoặc cải thiện hoạt tính sinh học mong muốn. Việc sử dụng tương đồng sinh học là một chiến lược quan trọng trong thiết kế và tối ưu hóa thuốc.

Thuốc đối kháng receptor (antagonist) gắn vào receptor nhưng không kích hoạt receptor để tạo ra đáp ứng sinh học. Thay vào đó, nó cạnh tranh với chất chủ vận (agonist) để gắn vào receptor, ngăn chặn chất chủ vận kích hoạt receptor và do đó ức chế đáp ứng sinh học.

ADME là viết tắt của Absorption (hấp thu), Distribution (phân bố), Metabolism (chuyển hóa), và Excretion (thải trừ). Đây là bốn yếu tố dược động học chính quyết định nồng độ của thuốc tại vị trí tác dụng theo thời gian và do đó ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị và độc tính của thuốc.

Sinh khả dụng của thuốc dùng đường uống chịu ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố, nhưng độ tan và tính thấm của thuốc qua màng sinh học là hai yếu tố quan trọng nhất. Để được hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, thuốc cần phải tan tốt trong môi trường đường tiêu hóa và có khả năng thấm qua màng tế bào biểu mô ruột.

Sinh khả dụng (bioavailability) là thước đo mức độ và tốc độ một dược chất hoặc chất chuyển hóa có hoạt tính của nó được hấp thu từ một dạng bào chế và có mặt tại vị trí tác dụng hoặc tuần hoàn chung. Nó thường được biểu thị bằng tỷ lệ phần trăm so với đường dùng tĩnh mạch (IV), đường dùng có sinh khả dụng 100%.

Tiền chất thuốc là dạng không hoặc kém hoạt tính của một dược chất, được thiết kế để cải thiện các đặc tính dược động học (như hấp thu, phân bố) hoặc dược lực học (như đích tác dụng) và sau đó được chuyển hóa trong cơ thể thành dạng thuốc có hoạt tính.

Bán thải (t½) của thuốc là thời gian cần thiết để nồng độ thuốc trong huyết tương giảm đi một nửa so với nồng độ ban đầu. Bán thải là một thông số dược động học quan trọng, giúp xác định khoảng cách liều dùng và thời gian duy trì tác dụng của thuốc.

Hoá dược là ngành khoa học chuyên nghiên cứu về thiết kế, tổng hợp và phát triển thuốc, tập trung vào mối liên hệ cấu trúc-tác dụng (SAR) của các hợp chất hoá học có hoạt tính sinh học, hướng tới ứng dụng trong lĩnh vực dược phẩm.

Hóa học tổ hợp là một phương pháp tổng hợp hóa học cho phép tạo ra một số lượng lớn (thư viện) các hợp chất khác nhau một cách nhanh chóng và hiệu quả. Phương pháp này rất hữu ích trong giai đoạn đầu của quá trình khám phá thuốc, giúp sàng lọc nhanh chóng các ứng viên thuốc tiềm năng từ một thư viện hợp chất lớn.

Tin sinh học (bioinformatics) đóng vai trò ngày càng quan trọng trong hoá dược. Nó được sử dụng để phân tích dữ liệu sinh học lớn (như dữ liệu genomics, proteomics, metabolomics) nhằm xác định các đích tác dụng thuốc mới, hiểu rõ cơ chế bệnh tật, dự đoán hoạt tính và độc tính của hợp chất, và tối ưu hóa quá trình phát triển thuốc.

Thiết kế thuốc dựa trên cấu trúc (SBDD) là một phương pháp thiết kế thuốc sử dụng thông tin về cấu trúc ba chiều của protein mục tiêu (đích tác dụng). Thông tin này có thể thu được từ các phương pháp như tinh thể học tia X hoặc cộng hưởng từ hạt nhân (NMR). SBDD giúp các nhà khoa học thiết kế và tối ưu hóa các phân tử thuốc có khả năng tương tác tốt và liên kết mạnh mẽ với đích tác dụng, từ đó tăng cường hoạt tính và độ chọn lọc của thuốc.

Thư viện hợp chất (compound library) là một tập hợp đa dạng các hợp chất hóa học, được sử dụng trong quá trình khám phá thuốc để sàng lọc hoạt tính sinh học. Thư viện hợp chất có thể bao gồm các hợp chất tổng hợp, hợp chất tự nhiên, hoặc các hợp chất được thiết kế đặc biệt. Việc sàng lọc thư viện hợp chất giúp xác định các hợp chất `hit` có tiềm năng phát triển thành thuốc.

Ức chế enzyme là hiện tượng một thuốc hoặc chất ngoại sinh ức chế hoạt động của enzyme chuyển hóa thuốc, đặc biệt là CYP450. Điều này làm chậm quá trình chuyển hóa thuốc, dẫn đến tăng nồng độ thuốc trong máu và có thể tăng nguy cơ độc tính hoặc tác dụng phụ nếu liều dùng không được điều chỉnh.

Gan là cơ quan chính chịu trách nhiệm chuyển hóa thuốc trong cơ thể. Các enzyme chuyển hóa thuốc, đặc biệt là hệ enzyme cytochrome P450 (CYP450), tập trung chủ yếu ở gan. Gan thực hiện các phản ứng pha I (oxy hóa, khử, thủy phân) và pha II (liên hợp) để biến đổi thuốc thành các chất chuyển hóa dễ tan trong nước hơn, giúp cho việc thải trừ thuốc ra khỏi cơ thể.

Trong tương tác thuốc-receptor, nhiều loại liên kết hóa học khác nhau đóng vai trò quan trọng, bao gồm liên kết ion, liên kết hydro, tương tác van der Waals, và tương tác kỵ nước. Liên kết cộng hóa trị thường ít phổ biến hơn trong tương tác thuốc-receptor thuận nghịch, nhưng có vai trò trong một số trường hợp thuốc tác động không thuận nghịch. Vì vậy, tất cả các loại liên kết trên đều có thể đóng vai trò quan trọng tùy thuộc vào cặp thuốc-receptor cụ thể.

Phân tích QSAR là phương pháp định lượng mối quan hệ giữa cấu trúc hóa học của các phân tử và hoạt tính sinh học của chúng. Nó sử dụng các mô hình toán học và thống kê để tìm ra mối liên hệ giữa các đặc tính cấu trúc (ví dụ: hệ số phân bố, hằng số Hammett) và hoạt tính sinh học (ví dụ: IC50, EC50), giúp dự đoán hoạt tính của các hợp chất mới dựa trên cấu trúc của chúng.

Trong quá trình phát triển thuốc, thử nghiệm tiền lâm sàng trên động vật (in vivo và in vitro) thường được thực hiện đầu tiên để đánh giá tính an toàn và hiệu quả sơ bộ của thuốc trước khi tiến hành thử nghiệm trên người. Các thử nghiệm tiền lâm sàng bao gồm đánh giá độc tính cấp tính, độc tính trường diễn, độc tính trên sinh sản, và các nghiên cứu dược lý học, dược động học ban đầu.

Mục tiêu chính của phản ứng pha I trong chuyển hóa thuốc là đưa vào hoặc bộc lộ các nhóm chức năng phân cực (như -OH, -NH2, -COOH) trên phân tử thuốc. Điều này làm tăng độ tan trong nước của thuốc, tạo điều kiện thuận lợi cho các phản ứng pha II tiếp theo và quá trình thải trừ thuốc qua thận hoặc mật.

Docking phân tử là một kỹ thuật mô phỏng máy tính được sử dụng trong hóa dược để dự đoán cách một phân tử nhỏ (ligand), như một ứng viên thuốc, tương tác và liên kết với một protein mục tiêu (receptor, enzyme). Kỹ thuật này giúp đánh giá ái lực liên kết và dự đoán hoạt tính sinh học tiềm năng của các hợp chất.

Hệ phân phối thuốc hướng đích được phát triển nhằm mục tiêu chính là tăng cường hiệu quả điều trị và giảm thiểu tác dụng phụ của thuốc. Bằng cách đưa thuốc tập trung đến vị trí tác dụng mong muốn (ví dụ: tế bào ung thư, mô bị viêm), hệ phân phối thuốc hướng đích giúp tăng nồng độ thuốc tại đích và giảm nồng độ thuốc ở các mô khỏe mạnh, từ đó cải thiện tỷ lệ lợi ích/nguy cơ của thuốc.

Đích tác dụng của thuốc thường là các protein trong cơ thể, bao gồm enzyme, receptor, kênh ion, và các protein cấu trúc khác. Thuốc tác động bằng cách tương tác với các protein này, làm thay đổi chức năng sinh học của chúng và từ đó tạo ra tác dụng điều trị.

Cảm ứng enzyme là hiện tượng một số thuốc hoặc chất ngoại sinh làm tăng hoạt tính hoặc số lượng enzyme chuyển hóa thuốc, đặc biệt là CYP450. Điều này dẫn đến tăng tốc độ chuyển hóa thuốc, làm giảm nồng độ thuốc trong máu và có thể giảm hiệu quả điều trị nếu liều dùng không được điều chỉnh.