Đề 4 – Bài tập, đề thi trắc nghiệm online Hoá dược

Thiết kế thuốc dựa trên cấu trúc tập trung vào việc sử dụng cấu trúc không gian ba chiều (3D) của protein mục tiêu (thụ thể, enzyme...) để thiết kế và tối ưu hóa các phân tử thuốc có khả năng tương tác tốt nhất với protein đó. Thông tin về cấu trúc protein mục tiêu là yếu tố then chốt để mô phỏng và dự đoán sự tương tác thuốc-protein.

Họ enzyme Cytochrome P450 (CYP) là nhóm enzyme chính tham gia vào quá trình chuyển hóa thuốc pha 1, đặc biệt là các phản ứng oxy hóa, khử, thủy phân và dealkyl hóa. CYP có vai trò quan trọng trong việc biến đổi cấu trúc thuốc, thường là để tăng độ phân cực và dễ dàng đào thải khỏi cơ thể.

Nhóm nitro (-NO2) thường được coi là nhóm chức `cảnh báo` trong hóa dược vì chúng có thể gây độc tính (ví dụ gây đột biến, ung thư) hoặc tham gia vào các phản ứng chuyển hóa không mong muốn (ví dụ khử nitro tạo amin thơm độc hại). Các nhóm hydroxyl, amin bậc hai, và ether thường ít gây lo ngại hơn về mặt độc tính và chuyển hóa.

Sàng lọc ảo là một kỹ thuật tin học sử dụng máy tính để sàng lọc nhanh chóng hàng triệu hợp chất tiềm năng, dựa trên khả năng tương tác của chúng với protein mục tiêu đã biết cấu trúc. Bước quan trọng trước khi sàng lọc ảo là phải có cấu trúc 3D của protein mục tiêu. Sau sàng lọc ảo, các hợp chất `trúng đích` sẽ được ưu tiên tổng hợp và thử nghiệm in vitro, in vivo.

Hóa học tổ hợp là một phương pháp tổng hợp hóa học cho phép tạo ra một số lượng lớn các hợp chất có cấu trúc đa dạng (thư viện hợp chất) một cách nhanh chóng và hiệu quả. Phương pháp này rất hữu ích trong giai đoạn đầu của quá trình phát hiện thuốc, giúp sàng lọc và xác định các `hit` tiềm năng trong một thư viện lớn các chất.

Pharmacophore là tập hợp các đặc điểm cấu trúc không gian (ví dụ nhóm chức, liên kết, vị trí tương đối) cần thiết để một phân tử có hoạt tính sinh học đặc trưng. Nó là `bản đồ` tối thiểu về các yếu tố cấu trúc quan trọng để tương tác với thụ thể và tạo ra tác dụng dược lý.

Fosphenytoin là một tiền thuốc của phenytoin, được hoạt hóa bằng cách loại bỏ nhóm phosphate bởi enzyme phosphatase trong cơ thể. Quá trình này giải phóng phenytoin, hoạt chất có tác dụng chống co giật. Enalapril là tiền thuốc của enalaprilat (ức chế ACE), Levodopa chuyển hóa thành dopamine (điều trị Parkinson), Prednisone chuyển hóa thành prednisolone (corticosteroid), nhưng chúng không được hoạt hóa trực tiếp bởi phosphatase.

Thụ thể dược lý thường là các protein (không phải lipid) nằm trên màng tế bào hoặc bên trong tế bào. Tính chọn lọc của thuốc (khả năng tác động ưu tiên lên một loại tế bào, mô hoặc cơ quan nhất định) phần lớn được quyết định bởi sự phân bố và đặc tính của thụ thể. Thuốc có thể tương tác với nhiều loại thụ thể khác nhau, và thụ thể không chỉ giới hạn ở màng tế bào.

Thuốc generic là phiên bản tương đương sinh học của thuốc brand-name (biệt dược gốc), chứa cùng một hoạt chất, hàm lượng, dạng bào chế, đường dùng, chất lượng và chỉ định điều trị. Điểm khác biệt chính là thuốc generic được sản xuất và bán ra thị trường sau khi bằng sáng chế của thuốc brand-name hết hạn, thường có giá thành thấp hơn do không phải chịu chi phí nghiên cứu và phát triển ban đầu.

Trong thuốc kết hợp kháng thể (ADC), `linker` đóng vai trò liên kết kháng thể đặc hiệu với thuốc gây độc tế bào. Linker thường được thiết kế để có thể phân cắt trong môi trường tế bào đích (ví dụ tế bào ung thư), giải phóng thuốc để tiêu diệt tế bào. Liên kết peptide (bị enzyme protease phân cắt) hoặc disulfide (bị khử trong môi trường khử của tế bào) là các loại liên kết phổ biến được sử dụng làm linker có thể phân cắt.

Ái lực (Affinity) mô tả độ mạnh của lực hút hoặc liên kết giữa một thuốc và thụ thể của nó. Thuốc có ái lực cao sẽ liên kết mạnh mẽ với thụ thể ngay cả ở nồng độ thấp. Ngược lại, thuốc có ái lực thấp cần nồng độ cao hơn để đạt được mức độ liên kết tương tự.

Điểm khác biệt chính giữa chất chủ vận và chất đối kháng là khả năng tạo ra đáp ứng sinh học sau khi gắn vào thụ thể. Chất chủ vận (agonist) kích hoạt thụ thể và gây ra đáp ứng, trong khi chất đối kháng (antagonist) gắn vào thụ thể nhưng không kích hoạt nó, mà còn ngăn chặn chất chủ vận nội sinh hoặc thuốc khác gắn vào và gây tác dụng.

PEGylation là quá trình gắn các chuỗi polyethylene glycol (PEG) vào protein trị liệu. Mục đích chính là cải thiện các đặc tính dược động học của protein, bao gồm kéo dài thời gian bán thải trong tuần hoàn máu (do giảm độ thanh thải ở thận và giảm phân hủy protein) và giảm tính sinh miễn dịch (giảm khả năng protein bị hệ miễn dịch nhận diện và tấn công).

Liên kết cộng hóa trị thường được sử dụng trong thiết kế tiền thuốc tác dụng kéo dài vì chúng bền vững hơn trong môi trường sinh học so với các liên kết không cộng hóa trị. Liên kết cộng hóa trị cần phải được enzyme trong cơ thể thủy phân để giải phóng thuốc gốc, do đó quá trình này diễn ra chậm hơn và kéo dài thời gian tác dụng.

Hoá dược (Medicinal Chemistry) là ngành khoa học nghiên cứu về thiết kế, tổng hợp và phát triển thuốc. Trọng tâm chính là tìm hiểu và tối ưu hóa mối quan hệ giữa cấu trúc hóa học của phân tử thuốc và hoạt tính sinh học của nó, nhằm tạo ra các thuốc hiệu quả và an toàn hơn.

Nhóm thế mang thuốc trong tiền thuốc được gắn vào thuốc gốc với mục đích chính là cải thiện các đặc tính dược động học như độ tan, khả năng hấp thu, phân phối hoặc thậm chí hướng đích thuốc đến vị trí tác dụng. Sau khi vào cơ thể, tiền thuốc sẽ được chuyển hóa để giải phóng thuốc gốc có hoạt tính.

Giai đoạn tối ưu hóa `hit` trong phát hiện thuốc nhằm cải thiện toàn diện các đặc tính của hợp chất `hit` ban đầu (hợp chất có hoạt tính mong muốn nhưng chưa tối ưu). Mục tiêu là cải thiện không chỉ hoạt tính *in vitro* và tính chọn lọc, mà còn tối ưu hóa dược động học (ADME - hấp thu, phân phối, chuyển hóa, thải trừ) và giảm độc tính *in vivo*, để tạo ra một `ứng viên thuốc` tiềm năng.

Thiết kế thuốc hướng đích tập trung vào việc đưa thuốc đến vị trí tác dụng mong muốn (mô đích, tế bào bệnh) một cách chọn lọc hơn, nhằm tăng hiệu quả điều trị và giảm tác dụng phụ không mong muốn trên các mô khỏe mạnh. Mục tiêu chính bao gồm tăng nồng độ thuốc tại đích, giảm tác dụng phụ toàn thân, và có thể kéo dài thời gian tác dụng. Giảm chi phí sản xuất không phải là mục tiêu trực tiếp của thiết kế thuốc hướng đích.

Thuốc ức chế enzyme thuận nghịch thường liên kết không cộng hóa trị với enzyme (ví dụ liên kết hydro, ion, Van der Waals). Cơ chế phổ biến là cạnh tranh với cơ chất tự nhiên để gắn vào trung tâm hoạt động của enzyme. Sự ức chế này có thể được đảo ngược khi nồng độ thuốc giảm hoặc nồng độ cơ chất tăng lên.

Màu sắc viên thuốc là yếu tố không liên quan trực tiếp đến quá trình hấp thu thuốc qua đường uống. Các yếu tố như độ tan, pKa, kích thước phân tử, LogP (liên quan đến khả năng thấm qua màng sinh học), và lưu lượng máu đều ảnh hưởng đáng kể đến sự hấp thu. Màu sắc viên thuốc chủ yếu liên quan đến nhận diện sản phẩm và không có tác động dược lý.

Scaffold hopping là một chiến lược thiết kế thuốc nhằm tìm kiếm các phân tử mới có hoạt tính tương tự nhưng cấu trúc khung sườn (scaffold) hoàn toàn khác biệt so với hợp chất gốc. Mục tiêu là vượt qua bằng sáng chế, cải thiện các đặc tính dược lý, hoặc tìm ra các cấu trúc mới có tiềm năng phát triển thuốc tốt hơn. Chiến lược này khác với việc chỉ thay đổi nhỏ các nhóm thế (như trong tối ưu hóa hit).

Đường tiêm tĩnh mạch (IV - intravenous) có sinh khả dụng cao nhất (100%) và nhanh nhất vì thuốc được đưa trực tiếp vào tuần hoàn máu, không qua giai đoạn hấp thu và chuyển hóa ban đầu ở gan. Các đường dùng khác như uống, tiêm bắp, dưới lưỡi đều có sinh khả dụng thấp hơn và tốc độ chậm hơn do phải trải qua quá trình hấp thu và có thể bị chuyển hóa trước khi vào tuần hoàn chung.

Phản ứng liên hợp trong chuyển hóa thuốc pha 2 gắn thêm các nhóm phân cực lớn (như glucuronic acid, sulfate, glutathione...) vào thuốc hoặc chất chuyển hóa pha 1. Mục đích chính là tăng đáng kể độ tan trong nước của chất đó, giúp cơ thể dễ dàng đào thải qua nước tiểu hoặc mật, giảm thời gian tồn tại của thuốc trong cơ thể.

Thử nghiệm lâm sàng pha 1 là giai đoạn đầu tiên thử nghiệm thuốc trên người, thường được thực hiện trên một nhóm nhỏ người tình nguyện khỏe mạnh. Mục tiêu chính là đánh giá tính an toàn của thuốc, xác định liều dùng an toàn, và nghiên cứu dược động học (hấp thu, phân phối, chuyển hóa, thải trừ) của thuốc trong cơ thể người.

Tương tác thuốc kiểu dược động học (Pharmacokinetic drug interaction) xảy ra khi một thuốc ảnh hưởng đến quá trình ADME (hấp thu, phân phối, chuyển hóa, thải trừ) của thuốc khác. Ví dụ, một thuốc có thể ức chế enzyme chuyển hóa thuốc khác, dẫn đến tăng nồng độ thuốc đó trong cơ thể và nguy cơ độc tính.

Nguyên tắc Lipinski`s Rule of 5 là một tập hợp các quy tắc kinh nghiệm giúp đánh giá nhanh khả năng một hợp chất có sinh khả dụng tốt khi dùng đường uống hay không. Các tiêu chí bao gồm: không quá 5 liên kết hydro cho, không quá 10 liên kết hydro nhận, trọng lượng phân tử dưới 500 Da, và LogP (hệ số phân bố octanol-nước) không quá 5.

Mặc dù tất cả các loại tương tác liên phân tử đều có thể góp phần vào sự gắn kết thuốc-thụ thể, nhưng liên kết hydro và tương tác kỵ nước thường đóng vai trò chính yếu. Liên kết hydro cung cấp tính định hướng và độ đặc hiệu, trong khi tương tác kỵ nước đóng góp vào năng lượng liên kết tổng thể, đặc biệt khi thụ thể có các vùng kỵ nước.

Trong hóa dược và sinh học phân tử, `ligand` là một thuật ngữ chung để chỉ bất kỳ phân tử nào có khả năng liên kết đặc hiệu với một protein mục tiêu, thường là thụ thể hoặc enzyme. Ligand có thể là thuốc, chất nội sinh, ion, hay các phân tử nhỏ khác. Sự gắn kết ligand-protein là cơ sở cho nhiều quá trình sinh học và tác dụng dược lý.

Sinh khả dụng là một thông số dược động học quan trọng, thể hiện tốc độ và mức độ một hoạt chất (hoặc phần hoạt chất) từ một chế phẩm thuốc đi vào tuần hoàn chung và đến vị trí tác dụng. Nó phản ánh lượng thuốc thực tế có thể phát huy tác dụng sau khi trải qua quá trình hấp thu và chuyển hóa ban đầu.

Thuốc `me-too` là các thuốc tương tự về cấu trúc và cơ chế tác dụng so với các thuốc đã có trên thị trường (thuốc gốc). Ưu điểm chính của chiến lược này là giảm rủi ro và chi phí phát triển, vì đã có nhiều thông tin về cơ chế, an toàn, và hiệu quả của thuốc gốc, giúp rút ngắn thời gian và giảm chi phí nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng.