Đề 2 – Bài tập, đề thi trắc nghiệm online Hoá dược

Thuốc ức chế enzyme hoạt động bằng cách gắn vào enzyme (tại vị trí hoạt động hoặc vị trí khác), làm thay đổi cấu trúc enzyme hoặc ngăn chặn cơ chất gắn vào, do đó ức chế hoặc làm chậm tốc độ phản ứng xúc tác của enzyme. Nhiều thuốc quan trọng hoạt động theo cơ chế ức chế enzyme.

Tối ưu hóa cấu trúc thuốc nhằm mục đích cải thiện các đặc tính quan trọng như hoạt tính điều trị (mạnh hơn), độ chọn lọc (tác dụng đúng mục tiêu, ít tác dụng phụ), và dược động học (hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ tốt hơn).

Đồng phân quang học là các phân tử có cấu trúc không chồng chập lên ảnh qua gương của nhau (như tay trái và tay phải). Mặc dù có cùng công thức phân tử và tính chất vật lý tương tự, các đồng phân quang học có thể khác nhau đáng kể về hoạt tính sinh học, dược động học, và thậm chí độc tính do sự tương tác khác nhau với các receptor và enzyme chiral trong cơ thể.

Tin sinh học đóng vai trò ngày càng quan trọng trong hoá dược, đặc biệt trong việc xử lý và phân tích lượng lớn dữ liệu sinh học, như dữ liệu bộ gen, proteomics. Ứng dụng tin sinh học bao gồm xác định mục tiêu thuốc mới dựa trên dữ liệu gen, dự đoán cấu trúc protein receptor, sàng lọc ảo, dự đoán độc tính và dược động học của thuốc, và nhiều lĩnh vực khác.

Trong hoá dược và sinh học, `ligand` là một thuật ngữ chung để chỉ bất kỳ phân tử nào có khả năng gắn kết một cách đặc hiệu với một biomacromolecule, thường là receptor hoặc enzyme. Ligand có thể là thuốc, chất nội sinh, hoặc các phân tử tín hiệu khác.

Giai đoạn tối ưu hóa hit thành lead là một bước quan trọng trong phát triển thuốc. `Hit` là các hợp chất được xác định trong quá trình sàng lọc ban đầu có hoạt tính sinh học mong muốn. Mục tiêu của tối ưu hóa hit thành lead là cải thiện các đặc tính của `hit` như hoạt tính, độ chọn lọc, dược động học, và độc tính để tạo ra `lead compound` có tiềm năng phát triển thành thuốc.

Phản ứng click chemistry (ví dụ, phản ứng cycloadditon Huisgen 1,3-dipolar) được ưa chuộng trong hoá dược vì tính hiệu quả cao, độ chọn lọc tốt, dễ thực hiện (điều kiện phản ứng nhẹ nhàng), và tạo ra ít sản phẩm phụ. Điều này rất quan trọng trong tổng hợp thuốc, đặc biệt là trong việc tạo thư viện hợp chất hoặc gắn các nhóm chức năng vào phân tử thuốc.

Tổng hợp song song là một kỹ thuật quan trọng trong hoá dược hiện đại, cho phép tổng hợp nhanh chóng và hiệu quả một thư viện lớn các hợp chất có cấu trúc liên quan. Điều này đặc biệt hữu ích trong giai đoạn sàng lọc ban đầu của quá trình phát triển thuốc, giúp tìm ra các `ứng viên thuốc` tiềm năng.

Nhóm mang dược lực là một khái niệm quan trọng trong hoá dược, mô tả tập hợp tối thiểu các đặc điểm cấu trúc (như nhóm chức năng, vị trí không gian) cần thiết để một phân tử thể hiện hoạt tính sinh học đặc trưng. Xác định nhóm mang dược lực giúp đơn giản hóa cấu trúc thuốc và tối ưu hóa hoạt tính.

Tiền thuốc là một dạng dược phẩm không hoạt tính hoặc ít hoạt tính, được thiết kế để chuyển hóa trong cơ thể thành dạng thuốc có hoạt tính điều trị. Mục đích là cải thiện dược động học hoặc dược lực học của thuốc.

Hợp chất dẫn đường là một hợp chất có hoạt tính sinh học hứa hẹn, được xác định trong giai đoạn đầu của quá trình phát triển thuốc. Nó thường có cấu trúc đơn giản và hoạt tính ở mức độ vừa phải, nhưng đóng vai trò là điểm khởi đầu để các nhà khoa học hoá dược tối ưu hóa cấu trúc, cải thiện hoạt tính, độ chọn lọc, và dược động học để phát triển thành thuốc tiềm năng.

Receptor là các protein đặc hiệu trên bề mặt tế bào hoặc bên trong tế bào, đóng vai trò là mục tiêu tác dụng của thuốc. Thuốc gắn vào receptor tạo ra phức hợp thuốc-receptor, kích hoạt hoặc ức chế các quá trình sinh học, dẫn đến tác dụng dược lý.

Sinh khả dụng là một thông số dược động học quan trọng, đo lường tốc độ và mức độ hấp thu của thuốc vào tuần hoàn chung và đến vị trí tác dụng ở dạng còn hoạt tính. Nó thường được biểu thị bằng tỷ lệ phần trăm so với đường tiêm tĩnh mạch (IV).

Độ chọn lọc của thuốc là khả năng thuốc ưu tiên tác động lên mục tiêu điều trị (ví dụ, một receptor cụ thể) so với các mục tiêu không mong muốn khác. Thuốc có độ chọn lọc cao thường gây ra ít tác dụng phụ hơn vì chúng ít tác động lên các hệ thống sinh học khác trong cơ thể.

Đa trị liệu (polypharmacology) là một xu hướng mới trong phát triển thuốc, tập trung vào việc thiết kế và phát triển các thuốc có khả năng tác động lên nhiều mục tiêu sinh học khác nhau. Thay vì chỉ nhắm vào một mục tiêu duy nhất, thuốc đa trị liệu có thể điều chỉnh đồng thời nhiều con đường bệnh lý liên quan, có tiềm năng hiệu quả hơn trong điều trị các bệnh phức tạp như ung thư, bệnh thần kinh, hoặc bệnh đa yếu tố.

Tối ưu hóa dược động học nhằm mục đích cải thiện các đặc tính ADME của thuốc để đảm bảo thuốc được hấp thu tốt, phân bố đến vị trí tác dụng hiệu quả, chuyển hóa và thải trừ với tốc độ phù hợp để duy trì nồng độ thuốc điều trị trong cơ thể trong thời gian đủ dài. Điều này rất quan trọng để thuốc phát huy tác dụng tối ưu và giảm thiểu tác dụng phụ.

Thuốc sinh học (biologics) là các thuốc có nguồn gốc sinh học, thường là protein hoặc nucleic acid, được sản xuất bằng công nghệ sinh học (ví dụ, công nghệ DNA tái tổ hợp). Insulin, kháng thể đơn dòng, vaccine, liệu pháp gen là các ví dụ về thuốc sinh học. Aspirin, paracetamol, và amoxicillin là các thuốc hóa học tổng hợp, không phải thuốc sinh học.

Sàng lọc ảo là một phương pháp tin sinh học mạnh mẽ trong phát hiện thuốc. Nó sử dụng các công cụ máy tính để mô phỏng tương tác giữa các phân tử nhỏ (hợp chất) và receptor mục tiêu, giúp dự đoán khả năng gắn kết và hoạt tính của hàng triệu hợp chất một cách nhanh chóng và tiết kiệm chi phí so với sàng lọc thực nghiệm.

Nhóm bảo vệ được sử dụng trong tổng hợp hữu cơ và hoá dược để tạm thời che chắn hoặc bảo vệ một nhóm chức năng cụ thể trong phân tử khỏi các phản ứng hóa học không mong muốn trong quá trình tổng hợp. Sau khi các phản ứng mong muốn đã hoàn thành, nhóm bảo vệ sẽ được loại bỏ để khôi phục nhóm chức năng ban đầu.

Thử nghiệm tiền lâm sàng là giai đoạn nghiên cứu trước khi thử nghiệm trên người, bao gồm các nghiên cứu in vitro (tế bào, enzyme) và in vivo (trên động vật) để đánh giá tính an toàn và hiệu quả ban đầu của thuốc.

Thử nghiệm ADME là một phần quan trọng của nghiên cứu tiền lâm sàng, tập trung vào việc đánh giá các yếu tố dược động học của thuốc, bao gồm quá trình hấp thu (A), phân bố (D), chuyển hóa (M), và thải trừ (E) của thuốc trong cơ thể. Thông tin ADME giúp dự đoán nồng độ thuốc theo thời gian và điều chỉnh liều lượng phù hợp.

Phản ứng pha I trong chuyển hóa thuốc là các phản ứng chức năng hóa, thường bao gồm oxy hóa, khử, thủy phân, epoxid hóa, và khử halogen. Mục đích là tạo ra các nhóm chức năng phân cực hơn trên phân tử thuốc, chuẩn bị cho phản ứng pha II.

Cytochrome P450 (CYP) là một họ enzyme quan trọng, chủ yếu nằm ở gan, đóng vai trò trung tâm trong chuyển hóa thuốc, đặc biệt là các phản ứng pha I như oxy hóa, khử. CYP enzyme ảnh hưởng lớn đến nồng độ thuốc trong cơ thể và thời gian tác dụng của thuốc.

Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III là giai đoạn then chốt để chứng minh hiệu quả điều trị của thuốc trên quần thể bệnh nhân mục tiêu với quy mô lớn. Mục tiêu chính là so sánh thuốc mới với placebo (giả dược) hoặc thuốc chuẩn hiện có để xác định liệu thuốc mới có thực sự hiệu quả và mang lại lợi ích lâm sàng đáng kể hay không.

Thiết kế thuốc dựa trên ligand tiếp cận vấn đề phát triển thuốc từ góc độ các phân tử thuốc đã biết (ligand) có hoạt tính với mục tiêu. Phương pháp này sử dụng thông tin về cấu trúc và hoạt tính của các ligand đã biết để xây dựng mô hình và tìm kiếm hoặc thiết kế các phân tử mới có cấu trúc tương tự và khả năng hoạt tính tương tự hoặc tốt hơn.

Thiết kế thuốc dựa trên cấu trúc tập trung vào việc sử dụng cấu trúc ba chiều của receptor mục tiêu (thường là protein) để thiết kế các phân tử thuốc có khả năng gắn kết tối ưu với receptor, từ đó tạo ra hoạt tính mong muốn.

Hoá dược học là ngành khoa học liên quan đến việc thiết kế, tổng hợp và phát triển các hợp chất có hoạt tính sinh học để sử dụng làm thuốc, dựa trên sự hiểu biết về cấu trúc và hoạt tính của chúng.

Thuốc hướng đích trong điều trị ung thư được thiết kế để tác động chọn lọc lên tế bào ung thư, giảm thiểu tác động lên tế bào khỏe mạnh. Ví dụ điển hình là thuốc gắn kháng thể đơn dòng, chúng nhận diện và gắn vào các protein đặc hiệu trên bề mặt tế bào ung thư, sau đó kích hoạt cơ chế tiêu diệt tế bào ung thư hoặc mang thuốc độc trực tiếp đến tế bào ung thư.

Ái lực (affinity) của thuốc đối với receptor thể hiện độ mạnh của lực hút giữa thuốc và receptor, hay độ bền của phức hợp thuốc-receptor được hình thành. Thuốc có ái lực cao sẽ gắn kết mạnh và lâu hơn với receptor, thường dẫn đến tác dụng dược lý mạnh hơn ở nồng độ thấp hơn.

Tương tác thuốc xảy ra khi một thuốc (hoặc thức ăn, đồ uống, thảo dược) làm thay đổi tác dụng của thuốc khác. Sự thay đổi này có thể là tăng hoặc giảm tác dụng, tăng tác dụng phụ, hoặc gây ra các tác dụng không mong muốn khác do ảnh hưởng đến dược động học (hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ) hoặc dược lực học (tác dụng tại receptor) của thuốc.