Đề 11 – Bài tập, đề thi trắc nghiệm online Hoá dược

Tương tác thuốc-thuốc xảy ra khi hai hoặc nhiều thuốc được sử dụng đồng thời và chúng ảnh hưởng lẫn nhau, làm thay đổi tác dụng dược lý hoặc độc tính của một hoặc cả hai thuốc. Tương tác có thể xảy ra ở giai đoạn dược động học (hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ) hoặc dược lực học (tác dụng trên cùng mục tiêu hoặc các mục tiêu liên quan).

Thuốc tác dụng kéo dài (extended-release, sustained-release) được thiết kế để giải phóng hoạt chất thuốc từ từ trong một khoảng thời gian dài sau khi dùng. Mục tiêu chính là duy trì nồng độ thuốc ổn định trong máu, tránh các dao động nồng độ lớn (đỉnh và đáy) thường gặp với thuốc giải phóng tức thì, giúp giảm số lần dùng thuốc trong ngày, cải thiện tuân thủ điều trị và có thể giảm tác dụng phụ.

Hóa học tổ hợp (combinatorial chemistry) là một phương pháp tổng hợp hóa học hiệu quả, cho phép tạo ra một thư viện lớn các hợp chất (thường là các phân tử hữu cơ nhỏ) một cách nhanh chóng và đồng thời. Phương pháp này rất hữu ích trong giai đoạn đầu của khám phá thuốc, giúp tạo ra nhiều ứng viên tiềm năng để sàng lọc hoạt tính sinh học.

ADME là một thuật ngữ quan trọng trong dược động học, viết tắt của Absorption (Hấp thu), Distribution (Phân bố), Metabolism (Chuyển hóa), và Excretion (Thải trừ). ADME mô tả quá trình thuốc đi qua cơ thể, từ khi được đưa vào cơ thể cho đến khi bị thải trừ. Các yếu tố ADME quyết định nồng độ thuốc tại nơi tác dụng và do đó ảnh hưởng đến hiệu quả và an toàn của thuốc.

Mặc dù nhiều loại liên kết có thể tham gia vào tương tác thuốc-receptor, liên kết hydro thường đóng vai trò quan trọng nhất do tính chất định hướng và độ mạnh vừa phải của nó. Liên kết hydro có thể hình thành giữa các nhóm chức trên phân tử thuốc và các amino acid trong vị trí liên kết của receptor, góp phần vào ái lực và tính đặc hiệu của tương tác. Các loại liên kết khác như ion, kỵ nước và Van der Waals cũng quan trọng, nhưng liên kết cộng hóa trị thì hiếm gặp trong tương tác thuốc-receptor thuận nghịch (ngoại trừ một số thuốc tác dụng không thuận nghịch).

Prodrug là tiền chất thuốc không hoạt tính, cần trải qua quá trình chuyển hóa sinh học (thường là enzyme) trong cơ thể để tạo thành dạng thuốc có hoạt tính dược lý. Mục đích của việc thiết kế prodrug là cải thiện các đặc tính dược động học hoặc dược lực học của thuốc.

Chiral switch là một chiến lược trong phát triển thuốc, trong đó một thuốc racemic (hỗn hợp của hai đồng phân quang học) được thay thế bằng một thuốc chỉ chứa một đồng phân quang học duy nhất, thường là đồng phân có hoạt tính dược lý chính. Mục đích của chiral switch có thể là cải thiện hiệu quả, giảm tác dụng phụ, hoặc kéo dài thời gian bảo hộ bằng sáng chế.

Sinh khả dụng (bioavailability) là một thông số dược động học quan trọng, thể hiện tốc độ và mức độ mà hoạt chất thuốc được hấp thu từ chế phẩm thuốc vào tuần hoàn chung và có sẵn để phát huy tác dụng dược lý. Sinh khả dụng thường được biểu thị bằng phần trăm liều dùng thuốc đạt được tuần hoàn chung ở dạng còn hoạt tính.

Off-target effect (tác dụng ngoài mục tiêu) là tác dụng không mong muốn của thuốc, xảy ra khi thuốc không chỉ tác động lên mục tiêu điều trị dự định mà còn tương tác với các mục tiêu sinh học khác trong cơ thể. Các tương tác ngoài mục tiêu này có thể dẫn đến tác dụng phụ, độc tính, hoặc tương tác thuốc-thuốc. Giảm thiểu tác dụng ngoài mục tiêu là một mục tiêu quan trọng trong thiết kế thuốc.

Docking phân tử là một kỹ thuật mô phỏng trên máy tính được sử dụng rộng rãi trong hóa dược và sinh học phân tử. Nó cho phép dự đoán tư thế liên kết ưu tiên của một phân tử nhỏ (ligand, ví dụ thuốc) bên trong vị trí hoạt động của một protein mục tiêu (ví dụ enzyme hoặc receptor). Kết quả docking giúp đánh giá ái lực liên kết và hiểu cơ chế tương tác thuốc-protein.

Drug repurposing, hay còn gọi là drug repositioning, là chiến lược tìm kiếm và phát triển các ứng dụng điều trị mới cho các thuốc đã được phê duyệt và sử dụng cho các bệnh khác. Điều này giúp rút ngắn thời gian và giảm chi phí phát triển thuốc mới, vì các thuốc này đã trải qua các thử nghiệm an toàn ban đầu.

PEGylation là quá trình gắn các chuỗi polyethylene glycol (PEG) vào phân tử protein thuốc. Mục đích chính của PEGylation là cải thiện các đặc tính dược động học của protein, bao gồm kéo dài thời gian bán thải trong máu (do giảm độ thanh thải qua thận và giảm phân hủy protein) và giảm tính sinh miễn dịch (giảm khả năng protein bị hệ miễn dịch nhận diện và tấn công). PEGylation cũng có thể cải thiện độ tan và độ ổn định của protein.

Mô hình hóa phân tử (molecular modeling) là một tập hợp các kỹ thuật tính toán và đồ họa máy tính được sử dụng trong hóa dược và sinh học phân tử. Nó cho phép mô phỏng, trực quan hóa, và dự đoán cấu trúc ba chiều, tính chất vật lý/hóa học, và tương tác của phân tử thuốc và protein mục tiêu. Mô hình hóa phân tử đóng vai trò quan trọng trong thiết kế thuốc dựa trên cấu trúc và tối ưu hóa thuốc.

Pharmacophore là một khái niệm quan trọng trong hóa dược, mô tả tập hợp các đặc điểm cấu trúc không gian (ví dụ nhóm chức, liên kết hydro, tương tác kỵ nước) cần thiết để một nhóm phân tử có hoạt tính sinh học tương tự. Xác định pharmacophore giúp thiết kế và tối ưu hóa các thuốc mới bằng cách tập trung vào các đặc điểm cấu trúc quan trọng cho hoạt tính.

Phân tích cấu trúc-tác dụng (SAR - Structure-Activity Relationship) là một khía cạnh quan trọng của hóa dược, tập trung vào việc khám phá và định lượng mối quan hệ giữa cấu trúc hóa học của một loạt các phân tử thuốc tương tự và hoạt tính sinh học của chúng. Điều này giúp tối ưu hóa cấu trúc thuốc để đạt hiệu quả điều trị cao nhất.

Độ tan là một yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến sinh khả dụng đường uống của thuốc. Nhiều thuốc mới có độ tan kém trong nước, dẫn đến hấp thu kém và hiệu quả điều trị giảm. Tối ưu hóa độ tan, ví dụ bằng cách sử dụng muối, tiền thuốc, hoặc công thức bào chế đặc biệt, giúp cải thiện khả năng hấp thu của thuốc từ đường tiêu hóa vào tuần hoàn chung, từ đó tăng sinh khả dụng.

Chuyển hóa bước một (first-pass metabolism) là quá trình chuyển hóa thuốc xảy ra ở gan và thành ruột ngay sau khi thuốc được hấp thu từ đường tiêu hóa và trước khi thuốc vào tuần hoàn chung. Một lượng thuốc có thể bị chuyển hóa ở gan và ruột trước khi đến các cơ quan khác, làm giảm sinh khả dụng đường uống của nhiều thuốc. Đường dùng tiêm tĩnh mạch hoặc dưới lưỡi tránh được chuyển hóa bước một.

Gan là cơ quan chính chịu trách nhiệm cho quá trình chuyển hóa thuốc (metabolism). Gan chứa nhiều enzyme chuyển hóa thuốc, đặc biệt là hệ enzyme cytochrome P450 (CYP450), giúp biến đổi cấu trúc hóa học của thuốc, thường là để làm thuốc dễ tan trong nước hơn và dễ dàng thải trừ ra khỏi cơ thể qua thận hoặc mật.

Receptor là các protein đặc hiệu trên màng tế bào hoặc bên trong tế bào, đóng vai trò là mục tiêu tác dụng của nhiều loại thuốc. Khi một phân tử thuốc (ligand) gắn kết với receptor, nó sẽ kích hoạt hoặc ức chế receptor, dẫn đến một loạt các tín hiệu nội bào và cuối cùng gây ra tác dụng dược lý mong muốn.

Scaffold hopping là một chiến lược trong thiết kế thuốc, trong đó khung cấu trúc (scaffold) trung tâm của một phân tử thuốc được thay thế bằng một khung cấu trúc khác (khác biệt về cấu trúc hóa học) nhưng vẫn duy trì hoặc cải thiện hoạt tính sinh học mong muốn. Mục đích của scaffold hopping là tạo ra các thuốc mới có cấu trúc khác biệt, có thể cải thiện tính chất dược lý, dược động học, hoặc vượt qua bằng sáng chế của thuốc gốc.

Bioisostere (đồng đẳng sinh học) là một khái niệm mở rộng của isostere, tập trung vào việc thay thế các nhóm chức trong phân tử thuốc bằng các nhóm chức khác có tính chất hóa lý tương tự (ví dụ kích thước, hình dạng, điện tích, khả năng liên kết hydro) nhưng cấu trúc có thể khác nhau, với mục tiêu duy trì hoặc cải thiện hoạt tính sinh học và dược động học. Bioisostere được sử dụng rộng rãi để tối ưu hóa cấu trúc thuốc.

Hợp chất dẫn đầu (lead compound) là một hợp chất có hoạt tính sinh học mong muốn, được xác định trong quá trình sàng lọc (ví dụ qua HTS) hoặc từ các nguồn khác (ví dụ dược liệu). Lead compound thường chưa phải là thuốc cuối cùng, mà là điểm khởi đầu để các nhà hóa dược tối ưu hóa cấu trúc, cải thiện hoạt tính, dược động học, và giảm độc tính, nhằm phát triển thành thuốc tiềm năng.

Mặc dù giá thành sản xuất là một yếu tố quan trọng trong việc đưa thuốc ra thị trường, nhưng trong quá trình thiết kế và tối ưu hóa thuốc ở giai đoạn đầu, các tính chất dược động học và dược lực học như độ tan, tính ổn định, và khả năng hấp thu thường được ưu tiên hàng đầu để đảm bảo thuốc có hiệu quả và an toàn. Giá thành sản xuất thường được xem xét và tối ưu hóa sau khi các yếu tố hiệu quả và an toàn đã được đảm bảo.

High-throughput screening (HTS) là một kỹ thuật tự động hóa được sử dụng trong hóa dược và sinh học để sàng lọc nhanh chóng một thư viện lớn các hợp chất (thường hàng ngàn đến hàng triệu) nhằm xác định các chất có hoạt tính sinh học mong muốn, ví dụ như khả năng ức chế một enzyme hoặc kích hoạt một receptor. HTS đóng vai trò quan trọng trong giai đoạn đầu của quá trình khám phá thuốc.

Isostere là các nhóm chức hoặc nguyên tử có hình dạng, kích thước, và tính chất vật lý/hóa học tương tự nhau. Trong thiết kế thuốc, khái niệm isostere được sử dụng để thay thế một nhóm chức trong phân tử thuốc bằng một isostere, nhằm cải thiện các đặc tính như độ tan, độ ổn định, hoặc hoạt tính sinh học, mà vẫn duy trì hoặc cải thiện ái lực liên kết với mục tiêu.

Trong ngữ cảnh thiết kế thuốc, `ligand` là thuật ngữ chung để chỉ bất kỳ phân tử nào (thuốc, chất dẫn truyền thần kinh, hormone, v.v.) có khả năng liên kết với một biomacromolecule mục tiêu, thường là receptor hoặc enzyme, tạo ra một hiệu ứng sinh học. Sự gắn kết này là cơ sở cho tác dụng dược lý của thuốc.

Antibody-drug conjugates (ADCs) là một loại thuốc sinh học tiên tiến, kết hợp tính đặc hiệu của kháng thể đơn dòng (monoclonal antibody) với hoạt tính gây độc tế bào mạnh mẽ của thuốc hóa trị. Kháng thể trong ADC có vai trò dẫn thuốc hóa trị đến tế bào đích (thường là tế bào ung thư) một cách chọn lọc, giúp tăng hiệu quả điều trị và giảm tác dụng phụ trên tế bào lành.

Nghiên cứu tiền lâm sàng là giai đoạn quan trọng trong phát triển thuốc, được thực hiện trước khi thử nghiệm trên người. Giai đoạn này bao gồm các thử nghiệm in vitro (trong ống nghiệm) và in vivo (trên động vật) nhằm mục đích đánh giá tính an toàn (độc tính) và hiệu quả (hoạt tính dược lý) ban đầu của thuốc tiềm năng, cũng như dược động học và dược lực học cơ bản.

Thiết kế thuốc dựa trên cấu trúc (SBDD) là một phương pháp thiết kế thuốc hiện đại, sử dụng thông tin về cấu trúc ba chiều của protein mục tiêu (receptor, enzyme) để thiết kế và tối ưu hóa các phân tử thuốc có khả năng liên kết tốt và tạo ra tác dụng dược lý mong muốn. Cấu trúc protein mục tiêu thường được xác định bằng các phương pháp như tinh thể học tia X hoặc NMR.

Tính chọn lọc (selectivity) là một đặc tính quan trọng của thuốc, thể hiện khả năng thuốc ưu tiên tác động lên mục tiêu dược lý mong muốn (ví dụ một receptor hoặc enzyme cụ thể) so với các mục tiêu khác trong cơ thể. Thuốc có tính chọn lọc cao thường ít gây ra tác dụng phụ hơn vì chúng ít tương tác với các mục tiêu ngoài ý muốn.