Đề 8 – Bài tập, đề thi trắc nghiệm online Hoá dược

Phân tích SAR nghiên cứu sự thay đổi hoạt tính sinh học khi có sự thay đổi nhỏ trong cấu trúc hóa học của phân tử thuốc, từ đó xác định các nhóm chức năng quan trọng cho hoạt tính và định hướng thiết kế thuốc.

Thuốc mồ côi là thuốc được phát triển để điều trị các bệnh hiếm gặp, thường là những bệnh ảnh hưởng đến một số lượng nhỏ bệnh nhân. Do thị trường nhỏ, các công ty dược phẩm thường ít quan tâm đầu tư vào phát triển thuốc mồ côi nếu không có các ưu đãi đặc biệt từ chính phủ.

Hoá dược tập trung vào việc nghiên cứu và phát triển các hợp chất hóa học có hoạt tính sinh học để sử dụng làm thuốc, bao gồm thiết kế, tổng hợp và cải tiến các phân tử thuốc.

Tính chọn lọc của thuốc là khả năng thuốc ưu tiên tương tác với mục tiêu sinh học mong muốn (ví dụ: một loại receptor cụ thể) so với các mục tiêu khác, giúp giảm thiểu tác dụng không mong muốn do tương tác ngoài mục tiêu.

Ligand là một thuật ngữ chung chỉ bất kỳ phân tử nào (thường là phân tử nhỏ) có khả năng gắn kết đặc hiệu với một biomacromolecule, như protein (ví dụ: receptor, enzyme), và tạo ra một hiệu ứng sinh học.

Nhóm mang được gắn vào phân tử thuốc (tiền thuốc) để cải thiện các đặc tính như độ tan, tính thấm màng, hoặc ổn định hóa học, từ đó cải thiện hấp thu và phân bố thuốc trước khi bị loại bỏ để giải phóng dạng thuốc hoạt tính.

Nhóm bảo vệ được sử dụng để tạm thời che chắn (bảo vệ) một nhóm chức năng cụ thể trong phân tử khỏi các phản ứng hóa học không mong muốn trong quá trình tổng hợp đa bước, cho phép phản ứng xảy ra chọn lọc ở các vị trí mong muốn.

Tái định vị thuốc là quá trình tìm kiếm và phát triển các chỉ định điều trị mới (bệnh mới) cho các thuốc đã được phê duyệt cho một chỉ định khác. Đây là một chiến lược hiệu quả để phát triển thuốc mới nhanh hơn và ít rủi ro hơn so với phát triển thuốc hoàn toàn mới.

Liên kết cộng hóa trị là liên kết mạnh và bền vững, khi thuốc liên kết cộng hóa trị với receptor, tác dụng thường kéo dài và có thể không hồi phục cho đến khi receptor mới được tổng hợp.

Mặc dù thuốc có thể tác động lên nhiều loại phân tử trong cơ thể, enzyme, receptor và acid nucleic là những mục tiêu thuốc phổ biến nhất. Mô liên kết không phải là mục tiêu trực tiếp phổ biến của thuốc, mà thường là nơi thuốc phân bố hoặc tác động gián tiếp.

QSAR là một phương pháp tính toán sử dụng các mô hình thống kê và toán học để xây dựng mối liên hệ định lượng giữa các đặc tính cấu trúc hóa học của phân tử (ví dụ: hệ số phân bố, hằng số Hammett) và hoạt tính sinh học của chúng.

Các phản ứng pha I thường bao gồm oxy hóa, khử, và thủy phân, nhằm tăng tính phân cực của thuốc. Hydroxylation, dealkylation, và deamination đều là các phản ứng oxy hóa. Glucuronidation là phản ứng pha II, thuộc loại liên hợp (conjugation).

Liên kết hydro là một loại tương tác không cộng hóa trị quan trọng, có độ mạnh trung bình, đóng vai trò định hướng và ổn định sự gắn kết đặc hiệu giữa thuốc và receptor, góp phần vào hoạt tính và chọn lọc của thuốc.

Thuốc đối kháng cạnh tranh gắn vào cùng vị trí gắn của chất chủ vận trên receptor, cạnh tranh với chất chủ vận để gắn kết. Tuy nhiên, liên kết này là thuận nghịch, do đó, tác dụng đối kháng có thể bị vượt qua khi tăng nồng độ chất chủ vận.

Cảm ứng enzyme chuyển hóa thuốc (ví dụ CYP3A4) làm tăng tốc độ chuyển hóa của các thuốc khác, dẫn đến giảm nồng độ và hiệu quả điều trị. Rifampicin cảm ứng CYP3A4, làm tăng chuyển hóa và giảm hiệu quả của thuốc tránh thai đường uống.

Sinh khả dụng định lượng tỷ lệ phần trăm và tốc độ thuốc được hấp thu từ đường dùng và có mặt ở dạng còn hoạt tính trong tuần hoàn chung, sẵn sàng phát huy tác dụng.

Tiền thuốc là một dạng thuốc không hoặc ít hoạt tính, sau khi vào cơ thể sẽ trải qua quá trình chuyển hóa để tạo thành dạng thuốc có hoạt tính dược lý, thường nhằm cải thiện các đặc tính dược động học.

Thiết kế thuốc dựa trên cấu trúc sử dụng thông tin cấu trúc ba chiều của protein mục tiêu (ví dụ: enzyme, receptor) để thiết kế các phân tử thuốc có khả năng tương tác tốt và chọn lọc với mục tiêu đó.

Thuốc `first-in-class` là những thuốc tiên phong, có cơ chế tác dụng mới và nhắm vào mục tiêu mới. Tuy nhiên, do tính mới lạ và chưa được khám phá đầy đủ, chúng thường có rủi ro và tỷ lệ thất bại cao hơn trong quá trình phát triển và thử nghiệm lâm sàng so với các thuốc `me-too`.

Phản ứng pha II (phản ứng liên hợp) gắn thêm các nhóm phân cực lớn (ví dụ: glucuronide, sulfate, glutathione) vào thuốc hoặc chất chuyển hóa pha I, làm tăng đáng kể tính phân cực và khả năng tan trong nước, từ đó dễ dàng thải trừ qua thận hoặc mật.

Tương tác dược động học liên quan đến việc một thuốc ảnh hưởng đến quá trình ADME của thuốc khác, dẫn đến thay đổi nồng độ thuốc tại vị trí tác dụng.

ADME là viết tắt của Absorption (Hấp thu), Distribution (Phân bố), Metabolism (Chuyển hóa), và Elimination (Thải trừ), mô tả các giai đoạn mà thuốc trải qua trong cơ thể.

Bioisostere là các nhóm thế hoặc phân tử có tính chất vật lý, hóa học và không gian tương tự, khi thay thế cho nhau trong cấu trúc thuốc có thể tạo ra các phân tử tương tự về hình dạng và điện tử, do đó có thể duy trì hoặc thậm chí cải thiện hoạt tính sinh học mong muốn.

Scaffold hopping là một chiến lược thiết kế thuốc, trong đó khung cấu trúc cốt lõi (scaffold) của phân tử thuốc dẫn đầu được thay thế bằng một khung cấu trúc khác, thường là không tương tự, nhưng vẫn duy trì hoặc cải thiện hoạt tính sinh học, nhằm vượt qua các vấn đề về bằng sáng chế, dược động học, hoặc độc tính.

Liên kết ion, liên kết hydro và tương tác van der Waals là các loại tương tác không cộng hóa trị thường gặp giữa thuốc và receptor. `Tương tác thuốc-thuốc` là một khái niệm rộng hơn, chỉ sự ảnh hưởng của một thuốc lên tác dụng của thuốc khác, có thể thông qua nhiều cơ chế khác nhau, không nhất thiết là tương tác trực tiếp với receptor.

Isomer cấu hình (ví dụ: đồng phân hình học, đồng phân quang học) là các isomer không thể chuyển đổi qua lại bằng cách xoay quanh liên kết đơn mà cần phải phá vỡ và tái tạo liên kết. Isomer cấu dạng thì có thể chuyển đổi dễ dàng do xoay liên kết đơn.

`Rule of five` của Lipinski là một bộ quy tắc эмпирический giúp đánh giá sơ bộ khả năng hấp thu và sinh khả dụng đường uống của một hợp chất dựa trên các tính chất vật lý hóa học đơn giản như khối lượng phân tử, logP, số lượng liên kết hydro acceptor và donor.

Hệ thống enzyme CYP450 là một nhóm enzyme chính tham gia vào quá trình chuyển hóa thuốc, đặc biệt là giai đoạn pha I, biến đổi cấu trúc hóa học của thuốc để dễ dàng thải trừ hơn.

Tối ưu hóa cấu trúc thuốc tập trung vào việc thay đổi cấu trúc phân tử để cải thiện khả năng tương tác với mục tiêu sinh học (dược lực) và các đặc tính liên quan đến hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ (dược động học).

HTS là một kỹ thuật tự động hóa cho phép kiểm tra hoạt tính sinh học của hàng ngàn đến hàng triệu hợp chất một cách nhanh chóng, giúp tăng tốc quá trình tìm kiếm và phát triển thuốc mới.